李之曦 侯梅 王海燕 王澤陽
老年人的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)發(fā)病率較高,隨著人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng),老年NSCLC患者不斷增多。70%以上的患者確診時(shí)已進(jìn)展為晚期,因此化療是晚期NSCLC治療的主要選擇。鉑類藥物由于毒性較強(qiáng),老年患者對(duì)其耐受性差。老年晚期NSCLC患者常接受第三代細(xì)胞毒性藥物單藥化療或姑息治療。但近年來研究發(fā)現(xiàn),老年晚期NSCLC患者對(duì)含鉑雙藥化療可以耐受,且療效更好[1,2],但最佳的治療方案一直在探索當(dāng)中。同時(shí),由于老年患者預(yù)期壽命短、常合并多種其它疾病等原因,老年患者的化療更應(yīng)關(guān)注治療相關(guān)毒副反應(yīng)。四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心自2007年6月-2008年12月采用吉西他濱(gemcitabine, GEM)聯(lián)合奧沙利鉑(oxaliplatin, L-OHP)與吉西他濱聯(lián)合順鉑(cisplatin, DDP)治療66例老年晚期NSCLC,并進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn) 2007年6月-2008年12月我院篩選了102例未經(jīng)過治療的老年肺癌患者,共計(jì)66例患者符合研究納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIb期/IV期NSCLC,年齡≥70歲,有可評(píng)價(jià)的臨床靶病灶,化療前血常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查均正常,無急性感染和重要臟器功能不全表現(xiàn),體能狀態(tài)評(píng)分(performance score, PS)為0分-2分,預(yù)計(jì)生存期>12周。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) PS評(píng)分≥3分;出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移;重要臟器功能不全;合并其它惡性腫瘤;靶病灶區(qū)域曾接受過抗腫瘤治療。
1.3 隨機(jī)分組 66例IIIb/IV期NSCLC患者經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)分成接受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療的GO組(33例)和接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的GP組(33例)。其中GO組IV期患者18人,有肝轉(zhuǎn)移患者3人;GP組IV期患者22人,有肝轉(zhuǎn)移患者4人。兩組患者基線特點(diǎn)(男女比例、中位年齡、PS評(píng)分、疾病分期情況、組織學(xué)分型、吸煙等)無明顯差異。本研究納入患者的臨床資料見表1。
1.4 治療方案 全部患者接受聯(lián)合化療。GO組接受吉西他濱1,000 mg/m2第1、8天靜脈滴注+奧沙利鉑130 mg/m2第1天靜脈滴注,每21天重復(fù);GP組接受吉西他濱1,000 mg/m2第1、8天靜脈滴注+順鉑25 mg/m2第1、2、3天靜脈滴注,每21天重復(fù)。在治療過程中發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí)停止研究治療。
1.5 療效評(píng)價(jià) 療效按照RECIST標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)及疾病進(jìn)展(progressive disease, PD);達(dá)到CR或PR者評(píng)定為有效,達(dá)到CR、PR或SD者評(píng)定為疾病控制,毒副反應(yīng)根據(jù)WHO毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0度-4度。
1.6 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 由專人對(duì)所有患者進(jìn)行定期隨訪,每2周進(jìn)行電話隨訪,每4周進(jìn)行門診隨訪,直至患者死亡,隨訪時(shí)間為2007年9月-2010年8月。主要研究終點(diǎn)是總生存時(shí)間(overall survival, OS)、一線治療的無疾病進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)和安全性。OS從診斷明確開始到患者死亡,PFS從接受化療開始至疾病進(jìn)展。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件完成,率和構(gòu)成比的組間比較采用χ2檢驗(yàn),采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存期和無疾病進(jìn)展生存期,并采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 治療完成情況 隨訪至2010年8月,隨訪時(shí)間12周-76周。65例患者至少完成2個(gè)周期化療而進(jìn)入療效評(píng)價(jià),GP組1例患者因嚴(yán)重皮疹未完成至少2個(gè)周期治療,而GO組無患者因治療相關(guān)不良事件影響后續(xù)治療。GO組33例患者共完成138個(gè)周期GO方案治療,平均完成4.18個(gè)周期治療,72.7%的患者完成至少4個(gè)周期治療;GP組32例患者共完成127個(gè)周期GP方案治療,平均完成3.97個(gè)周期治療,60.6%的患者完成至少4個(gè)周期治療。GO組患者完成治療情況優(yōu)于GP組患者,且總體耐受性更好,生活質(zhì)量更高。
2.2 近期療效 GO組33例中CR 0例,PR 12例,SD 12例,PD 9例,疾病控制率為72.7%(24/33)。GP組32例中CR 0例,PR 13例,SD 8例,PD 11例,疾病控制率為65.6%(21/32)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),GO組與GP組在近期有效率(36.4% vs 40.6%, P=0.801)和疾病控制率(72.7% vs 65.6%,P=0.598)方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。
2.3 生存情況 GO組病例的中位PFS為24周(95%CI:21.051-26.949),中位OS為44周(95%CI: 37.322-50.678);GP組病例的中位PFS為18周(95%CI: 8.496-27.504),中位OS為36周(95%CI: 30.456-41.544)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),兩組間的中位PFS(24周 vs 18周,P=0.565,圖1A)和中位OS(44周 vs 36周,P=0.918,圖1B)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.4 毒性反應(yīng) 全部66例患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。兩組具有類似的主要毒性反應(yīng),包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性等,但多數(shù)為1級(jí)-2級(jí)毒性反應(yīng)。值得注意的是,GO組較GP組更易發(fā)生1級(jí)-2級(jí)神經(jīng)毒性(78.8%vs 9.1%, P<0.001),但通常為輕度且完全可逆,處理后均不影響繼續(xù)治療。與安全性密切相關(guān)的3級(jí)-4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生情況見表3。GP組3級(jí)-4級(jí)貧血(33.3% vs 0,P<0.001)和惡心嘔吐(27.3% vs 0, P=0.004)發(fā)生率均明顯高于GO組。本研究中兩組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。
表 1 本研究納入患者的臨床資料(n=66)Tab 1 Clinical characteristics of patients included in this study (n=66)
表 2 本研究納入患者療效評(píng)定(n=65)Tab 2 Efficacy evaluation of patients included in this study (n=65)
以順鉑為代表的鉑類藥物是晚期NSCLC化療的基本藥物,但其較強(qiáng)的毒副作用成為老年患者應(yīng)用的障礙。2003年ASCO肺癌指南推薦老年晚期NSCLC患者接受第三代細(xì)胞毒性藥物單藥化療;但近年來研究[1,2]發(fā)現(xiàn),老年患者可以耐受更積極的化療方案且獲益更大。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑(carboplatin, CBP)之后的廣譜第三代鉑類抗腫瘤藥,可與DNA形成鉑鏈加合物,從而阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞增殖[3]。奧沙利鉑單藥對(duì)NSCLC也有客觀的療效[4]。更有研究[3,5]證實(shí):奧沙利鉑對(duì)順鉑、卡鉑耐藥的多種細(xì)胞株系同樣表現(xiàn)出有效的抗瘤作用,尤其是對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞株有明顯的抑制作用。此外,奧沙利鉑使用方便,無需水化,具有更好的耐受性。因此奧沙利鉑為老年晚期NSCLC患者采用鉑類雙藥化療提供了新的治療選擇。
本研究中吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑一線治療老年晚期NSCLC有效率分別為36.4%和40.6%,略高于國(guó)外既往文獻(xiàn)[6,7]報(bào)道,可能與本研究65例患者均為初治、無明顯耐藥問題且樣本量較小有關(guān)。Grossi等[8]報(bào)道:腫瘤控制率較近期有效率而言與中位OS有更好的相關(guān)性。Chevalier[9]認(rèn)為中位OS的少量增加,即便是1個(gè)月-2個(gè)月,亦可以代表20%-30%患者OS增加6個(gè)月。本研究中GO組腫瘤控制率為72.7%,中位PFS為24周,中位OS為44周;GP組腫瘤控制率為65.6%,中位PFS為18周,中位OS為36周。GO方案較GP方案在腫瘤控制率、中位PFS、中位OS上顯示了一致的臨床獲益傾向。本研究結(jié)果支持大規(guī)模多中心的研究作進(jìn)一步驗(yàn)證。
奧沙利鉑單藥運(yùn)用具有較高的安全性和耐受性,且與許多化療藥物聯(lián)合用藥時(shí)毒性不疊加[10]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性主要包括急性的和劑量累積性的。急性的神經(jīng)毒性通常無需處理即可恢復(fù)[11,12]。累積性的神經(jīng)毒性與劑量有關(guān),一般停藥后會(huì)逐漸恢復(fù)[11]。本研究中GP組3級(jí)-4級(jí)貧血(33.3% vs 0, P<0.001)和惡心嘔吐(27.3% vs 0,P=0.004)發(fā)生率均明顯高于GO組。雖然GO組1級(jí)-2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于GP組(78.8% vs 9.1%),但GO組患者完成計(jì)劃治療情況優(yōu)于GP組(72.7% vs 60.6%),提示患者對(duì)GO方案總體耐受更好,不良反應(yīng)更輕微,從化療中獲益可能性更大。目前,老年晚期NSCLC患者的最優(yōu)化療方案還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
2010年ASCO年會(huì)評(píng)出的臨床腫瘤學(xué)年度重大進(jìn)展之一就是關(guān)于老年晚期NSCLC的一線化療。該進(jìn)展源自IFCT-0501研究[13],首次證實(shí)了對(duì)于PS評(píng)分為0分-2分的老年晚期NSCLC患者,卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療的療效優(yōu)于以往的單藥治療方案,為老年晚期NSCLC的一線治療提供了新的循證證據(jù)。2005年發(fā)表的一項(xiàng)研究[14]顯示,對(duì)于老年晚期NSCLC,吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案有較好的近期療效,毒副作用輕,治療耐受性好。但該研究38%的患者為復(fù)治,并不是針對(duì)NSCLC的一線化療。此外,雖然比較了GO、GP兩種方案的OS,但并未比較PFS。本研究的患者全部為70歲以上老年晚期NSCLC患者,PS評(píng)分為0分-2分,入組前未接受其他抗腫瘤治療,避免了一些混雜因素的干擾。由于OS容易受到后續(xù)治療混雜因素的干擾,故亦將PFS作為重要觀察指標(biāo)。因此,本研究正是對(duì)上述研究的一種必要補(bǔ)充。
表 3 III-IV級(jí)毒性反應(yīng)(n=66)Tab 3 Toxicities of grade III-IV (n=66)
圖 1 GO組和GP組的中位無疾病進(jìn)展期(A)和中位生存期(B)的比較Fig 1 The comparison of progression-free survival (PFS) (A) and overall survival (OS) (B) in GO and GP groups
吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療老年晚期NSCLC相比較有相似的療效;而毒性反應(yīng)低于后者,臨床應(yīng)用更安全,是一線治療老年晚期NSCLC的較好方案,值得進(jìn)一步研究。