付晶晶，趙娟（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院藥劑科，沈陽(yáng)市 11000；.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院內(nèi)科，沈陽(yáng)市 11000）

前列地爾與雙嘧達(dá)莫治療2型糖尿病腎病的臨床觀察

付晶晶1＊，趙娟2（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院藥劑科，沈陽(yáng)市 110002；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院沈洲醫(yī)院內(nèi)科，沈陽(yáng)市 110002）

目的：對(duì)比觀察前列地爾與雙嘧達(dá)莫治療2型糖尿病腎病的效果和安全性。方法：將64例2型糖尿病腎病患者隨機(jī)分為A組34例、B組30例。在達(dá)到血糖和血壓控制目標(biāo)且穩(wěn)定1周后，A組給予前列地爾治療，B組給予雙嘧達(dá)莫治療。用藥前和用藥14 d后檢查24 h尿蛋白定量（24 h UP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、凝血酶原時(shí)間（PT）、激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）。觀察治療期間的藥品不良反應(yīng)。結(jié)果：2組治療后24 h UP、Scr、BUN、FIB、D-D較治療前均顯著下降（P＜0.05）；2組治療后PT、APTT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后A組24 h UP、FIB顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Scr、BUN、D-D 2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：前列地爾與雙嘧達(dá)莫均能改善2型糖尿病腎病患者的腎功能，降低24 h UP、FIB和D-D，安全性好；在降低24 h UP和FIB方面，前列地爾優(yōu)于雙嘧達(dá)莫。

前列地爾；雙嘧達(dá)莫；2型糖尿病腎病

前列地爾又稱前列腺素E1，具有強(qiáng)大的擴(kuò)張血管、抑制血小板凝集、改善微循環(huán)的作用，臨床上用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（閉塞性動(dòng)脈硬化、血栓性脈管炎等），改善心腦血管微循環(huán)障礙，抑制血栓等。雙嘧達(dá)莫是臨床上常用的抗血小板凝集、抗血栓藥物。本研究比較前列地爾與雙嘧達(dá)莫治療2型糖尿病腎病的效果和安全性，以為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月－2010年10月我院腎內(nèi)科住院且符合下述條件的2型糖尿病腎病患者64例，所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且并發(fā)糖尿病腎?。撼掷m(xù)性蛋白尿≥0.5 g·24 h－1，慢性腎?。–hronic kidney disease，CKD）2～4期，排除其他原因引起的蛋白尿。64例患者中男性36例，女性28例，平均年齡（62.4±0.9）歲，糖尿病病程（12.8±5.2）年。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為A組和B組，分別為34例和30例，2組患者性別、年齡、體重指數(shù)、病程、病情、血壓方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者給予低鹽、低蛋白糖尿病飲食，蛋白質(zhì)攝入量為0.8 g·kg－1·d－1；應(yīng)用胰島素和（或）口服藥物控制血糖達(dá)到以下目標(biāo)：空腹血糖≤7.8 mmol·L－1，餐后2 h血糖≤11.1 mmol·L－1，糖化血紅蛋白≤8%；氯沙坦鉀片100 mg，口服，每日1次，控制血壓≤140/80 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），必要時(shí)加用利尿劑、鈣離子拮抗藥。達(dá)到血糖和血壓控制目標(biāo)且穩(wěn)定1周后，A組給予以前列地爾注射液（凱時(shí)，北京泰德制藥有限公司，規(guī)格：2 mL∶10 μg，批號(hào)：2088 PU）10 μg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注；B組給予雙嘧達(dá)莫（愛(ài)克辛，東北制藥集團(tuán)公司沈陽(yáng)第一制藥廠，規(guī)格：25 mg，批號(hào)：090312 B）50 mg，口服，每日3次。2組療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

2組在用藥前及用藥后14 d檢測(cè)24 h尿蛋白定量（24-hour urine protein，24 h UP）、腎功能和凝血指標(biāo)。腎功能指標(biāo)包括血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血尿素氮（Blood urea nitorgen，BUN）。凝血指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、激活的部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D）。同時(shí)，觀察治療期間2組出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后24 h UP和腎功能比較

治療后2組24 h UP較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且A組24 h UP水平顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后2組Scr、BUN較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但2組間Scr、BUN比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），詳見(jiàn)表1、圖1。

表1 治療前后2組24 h UP、Scr和BUN比較（±s）Tab 1 24 h UP，Scr and BUN before and after treatment between 2 group（s±s）

表1 治療前后2組24 h UP、Scr和BUN比較（±s）Tab 1 24 h UP，Scr and BUN before and after treatment between 2 group（s±s）

治療前與治療后比較：配對(duì)t檢驗(yàn)，＊P＜0.05；A組與B組比較，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，#P＜0.05，ΔP＞0.05before treatment vs.after treatment：t-test of sample pairing，＊P＜0.05；group A vs.group B：t-test of independent sample，#P＜0.05，ΔP＞0.05

組別A組（n＝34）B組（n＝30）BUN/mmol·L－1 10.91±2.36 8.17±2.02＊Δ 10.83±2.37 8.23±1.58＊治療前治療后治療前治療后24 h UP/g·d－1 1.73±0.50 0.71±0.21＊#1.84±0.55 1.33±0.50＊Scr/μmol·L－1 252.48±51.64 182.95±54.04＊Δ 249.62±54.52 185.53±52.74＊

圖1 治療后2組24 h UP、FIB比較Fig 1 Comparison of 24 h UP and FIB between 2 groups after treatment

2.2 2組治療前后凝血指標(biāo)比較

2組治療后PT、APTT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；FIB、D-D與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組治療后FIB顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；D-D與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2、圖1。

表2 2組治療前后PT、APTT、FIB、D-D比較（±s）Tab 2 PT，APTT，F(xiàn)IB and D-D before and after treatment between 2 group（s±s）

表2 2組治療前后PT、APTT、FIB、D-D比較（±s）Tab 2 PT，APTT，F(xiàn)IB and D-D before and after treatment between 2 group（s±s）

治療前與治療后比較：配對(duì)t檢驗(yàn)，＊P＜0.05，#P＞0.05；A組與B組比較：獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，ΔP＜0.05，▲P＞0.05before treatment vs.after treatment：t-test of sample pairing，＊P＜0.05，#P＞0.05；group A vs.group B：t-test of independent sample，ΔP＜0.05，▲P＞0.05

組別A組（n＝34）B組（n＝30）治療前治療后治療前治療后PT/s 12.40±1.05 12.47±1.21#▲12.80±1.40 12.43±1.06#APTT/s 31.07±5.10 32.13±4.29#▲32.00±4.27 32.13±5.35#FIB/g·L－1 7.10±0.95 3.52±0.78＊Δ 7.33±1.15 5.07±1.10＊D-D/mg·L－1 2.23±0.55 1.03±0.45＊▲2.20±0.56 1.47±0.45＊

2.3 不良反應(yīng)

2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組有2例患者出現(xiàn)面色潮紅、頭暈，癥狀均輕微，持續(xù)2～3 h后自然緩解。2組治療期間均無(wú)血小板減少和出血趨向。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，生化代謝紊亂、血液流變學(xué)異常、遺傳易感性均是發(fā)病原因。糖尿病腎病患者存在凝血、纖溶系統(tǒng)異常，呈高凝、低纖溶和高血液黏度狀態(tài)，且隨著糖尿病腎病的進(jìn)展而異常加重[1]，凝血、纖溶系統(tǒng)異常則進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球硬化[2，3]，形成惡性循環(huán)。腎小球硬化，腎小球高內(nèi)壓、內(nèi)皮窗孔增大和腎小球內(nèi)皮電荷屏障受損，與尿蛋白增加均有關(guān)[4，5]。

前列地爾的作用機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，激活蛋白激酶，促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加紅細(xì)胞變形能力，抑制血小板聚集，增加組織血液灌注，改善微循環(huán)[6]。前列地爾可增加腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，降低出球小動(dòng)脈阻力，降低腎小球內(nèi)壓，改善糖尿病腎病患者腎小球高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)[7]。前列地爾注射液是以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體的靜脈用前列地爾制劑，由于脂質(zhì)微球的包裹，前列地爾不易失活，且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮作用。雙嘧達(dá)莫具有抑制血小扳聚集、抗血栓構(gòu)成的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高濃度（50 mg·mL－1）的雙嘧達(dá)莫可明顯抑制血小板的釋放。作用機(jī)制可能為：（1）抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷，治療濃度（0.5～1.9 mg·dL－1）時(shí)該抑制作用呈劑量依賴性。當(dāng)局部腺苷濃度升高時(shí)，作用于血小板A2受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶，血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加，從而使血小板聚集受到抑制[8]；（2）抑制各種組織中的磷酸二酯酶（PDE）。治療濃度抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），對(duì)cAMP-PDE的抑制作用弱，因此強(qiáng)化內(nèi)皮舒張因子引起的 cGMP濃度升高[8，9]；（3）血栓烷素A2（TXA2）是血小板活性的強(qiáng)力激動(dòng)藥，能抑制TXA2構(gòu)成。（4）增強(qiáng)內(nèi)源性PGI2的作用。因此，雙嘧達(dá)莫能抑制血小板功能，可能是抑制腎臟血栓素合成擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓降低，從而具有增加腎臟血流量、減少蛋白尿、保護(hù)腎臟的作用。

本研究結(jié)果顯示，前列地爾與雙嘧達(dá)莫均能改善2型糖尿病腎病患者的腎功能，降低24 h UP、FIB和D-D，腎功能改善可能與凝血纖溶狀態(tài)改善有關(guān)；治療期間未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；在降低24 h UP、FIB方面，前列地爾優(yōu)于雙嘧達(dá)莫，但具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

[1]Myrup B，Rossing P，Jensen T，et al.Procoagulantactivity and intimal dysfunction in IDDM[J].Diabetologia，1995，38（1）：73.

[2]陳香梅.凝血纖溶系統(tǒng)與細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控系統(tǒng)在腎臟疾病中的作用[J].中華腎臟病雜志，2001，17（5）：348.

[3]孫雪峰，周希靜，嚴(yán)海東，等.血液高凝狀態(tài)加重糖尿病腎病腎功能障礙[J].中華血液學(xué)雜志，2001，22（9）：476.

[4]Short RA，Johnson RJ，Tuttle KP.Uric acid，microalbuminuia and cardiovascular events in high-risk patients[J].Am J Nephrol，2005，25（1）：36.

[5]Dogne JM，Hanson J，Pratico D.Thromboxane，prostacyclin and isoprostanes：therapeutic targets in atherogenesis[J].Trends Pharmacol Sci，2005，26（12）：639.

[6]Akahori H，Takamura T，Hayakawa T，et al.Prostaglandin E1in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy：clinical usefuness of Semmes-Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality[J].Diabetes Res Clin Pract，2004，64（3）：153.

[7]Okada S，Ichiki K，Tanokachi S，et al.Effect of prostaglandin E1on the reninadosterone system in patient with diabetic nephropathy[J].J Int Med Res，1993，21（3）：126.

[8]韓方璇，林 慧，汝 玲.普伐他汀對(duì)糖尿病腎病患者血清CRP和TNF-α水平的影響研究[J].中國(guó)藥房，2008，19（35）：27.

[9]張 萍.燈盞花素聯(lián)合氯沙坦治療糖尿病腎病的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2006，17（18）：14.

Comparative Observation of Alprostadil versus Dipyridamole in the Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy

FU Jing-jing（Dept.of Pharmacy，Shenzhou Hospital of Shenyang Medical College，Shenyang 110002，China）
ZHAO Juan（Dept.of Internal Medicine，Shenzhou Hospital of shenyang Medical College，Shenyang 110002，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacy and safety of alprostadil versus dipyridamole in the treatment of type 2 diabetic nephropathy.METHODS：64 patients with type 2 diabetes complicating with diabetic nephropathy were randomly divided into group A（n＝34）and group B（n＝30）.After the targets of blood glucose and blood pressure control were achieved，group A were treated with alprostadil while group B with dipyridamole.Before and 14 days after treatment，24-hour urine protein（24 h UP），serum creatinine（Scr），blood urea nitorgen（BUN），prothrombin time（PT），activated partial thromboplastin time（APTT），plasma fibrinogen（FIB）and D-dimer（D-D）were detected.Drug adverse reactions were observed.RESULTS：24 h UP，Scr，BUN，F(xiàn)IB，D-D of 2 groups after treatment were lower than those before treatment（P＜0.05）.There was no significant difference in PT and APTT before and after treatment（P＞0.05）.After treatment，24 h UP and FIB of group A were lower than those of group B，there was significant difference（P＜0.05）.There was no statistical difference in Scr，BUN and D-D between group A and B.No serious adverse drug reaction was found in 2 groups.CONCLUSION：Both alprostadil and dipyridamole can improve kidney function，and reduce urine protein，plasma fibrinogen and D-D in patients with diabetic nephropathy without serious adverse drug reaction.Alprostadil decreased 24 h UP、FIB is better than dipyridamole.

Alprostadil；Dipyridamole；Type 2 diabetic nephropathy

R587.1

A

1001-0408（2011）20-1878-03

＊副主任藥師，本科。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：024-81566999。E-mail：fujingjingql@163.com

2010-12-16

2011-03-17）