張寶林，張輝陽

尖晶石結構的?-Fe2O3或反尖晶石結構的Fe3O4具有順磁性，按晶粒粒徑大小又細分為小粒子氧化鐵納米粒子(SPIO: 水動力學粒徑大致在40～180 nm)及超小粒子氧化鐵納米粒子(USPIO：水動力學粒徑小于40nm)[1-3]。USPIO在室溫下可表現(xiàn)出超順磁性，即在外磁場下受磁化而具有磁性，而當外磁場強度為零時其剩磁為零或極小。超順磁性粒子極低的剩磁使其避免聚集，在溶劑里可以穩(wěn)定分散。超順磁性氧化鐵納米晶粒具有高的磁化率，容易被外磁場控制[1-3]。

氧化鐵晶粒通過表面化學修飾成為具有良好生物相容性的粒子，也可以進一步結合特殊的抗體、氨基酸、蛋白或酶而具有吸收特異性。氧化鐵納米粒子被細胞吸收后聚集于溶酶體中，在溶酶體中低的pH環(huán)境里，氧化鐵被分解成為鐵離子，可用于合成血紅蛋白，因而氧化鐵在體內具有低的毒性[1]。氧化鐵納米粒子進入腦內后，也沒有發(fā)現(xiàn)直接的毒性作用[1]。然而，氧化鐵納米粒子會在腦內保留相當長的時間，如顱內直接注入的氧化鐵納米粒子會在腦實質中存在三個月以上，雖然未引起任何病理現(xiàn)象，但其長期清除的機理尚須進一步研究[1]。氧化鐵納米粒子被用于體內(in vivo)和體外(in vitro)生物醫(yī)學研究，如磁共振成像(MRI，fMRI)[1-5]、細胞分離與標記[6-9]、DNA分離[10]、腫瘤的檢測[11-14]、磁熱治療[15]及靶向藥物載體[16-19]等，是納米材料研究的熱點，Nel等[20]對納米粒子與生物系統(tǒng)之間的界面處的生物物理化學方面的相互作用作了專題綜述。

1 超順磁性氧化鐵納米粒子合成工藝及常用修飾劑

常用的氧化鐵納米粒子修飾劑有葡聚糖及其衍生物[5]、聚乙二醇及其衍生物[12]等高分子，檸檬酸[6]、四甲基氫氧化胺[21]等小分子，及SiO2、CdS、Au、Pt等無機物[22]。作為對比增強劑，氧化鐵粒子的尺寸及表面修飾物的物理化學性質決定了其被生物體內吞噬細胞吸收的幾率，也就決定了其分布的特異性或選擇性。一旦納米粒子進入血液，血漿蛋白對納米粒子產生非特異性吸附，被吸附的納米粒子很快被吞噬細胞清除。葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等有機物有避免血漿蛋白吸附的功能，從而使氧化鐵納米粒子具有長的血液半衰期。特殊表面修飾的超細氧化鐵納米粒子(USPIO)能夠較長時間保留在血液中進行循環(huán)，可用于細胞及分子示蹤、血管及血容量成像的對比增強研究[4]。

常用的氧化鐵納米粒子合成方法有共沉淀法、微乳液法、超聲空化法等[22]。共沉淀法是將摩爾比2∶1的Fe3+與Fe2+鹽在水溶液中同時水解沉淀，或Fe2+鹽在氧化劑存在條件下部分氧化沉淀實現(xiàn)Fe3O4納米粒子的合成[21]。共沉淀法具有方法簡單、成本低廉的優(yōu)點。但是共沉淀方法存在粒度分布寬、易團聚的缺點，而且由于氧化鐵與水之間反應較為復雜，可生成多種化合物[22]，因此產物中?；烊肫渌嚯s質，而不能充分發(fā)揮納米氧化鐵在生物體系中的作用。經過改進的微乳液法及超聲空化法制備的納米氧化鐵，普遍存在結晶度差、磁性能低，及其粒度、形貌難以控制的缺點[22]。目前商業(yè)化的氧化鐵納米粒子如Resovist、Feridex、Endorem、Combidex及Sinerem等的產品都是由共沉淀方法制備的[1]，性能還有提升的空間。

采用鐵的羰基化合物制備氧化鐵納米粒子是近年來發(fā)展的一個成功的合成方法[23-26]。Sun等將乙酰丙酮鐵Fe(acac)3與油胺溶于二苯醚中后，300 ℃加熱反應1 h生成粒徑小于20 nm的Fe3O4納米晶體[23]。Cheon等將五羰基鐵溶于鄰二氯苯中，以十二胺為表面穩(wěn)定劑在180 ℃空氣氣氛中加熱可制備10 nm左右的?-Fe2O3納米晶體[24]；這類方法得到的氧化鐵納米晶體，表面修飾有長烷基鏈或其它所使用的有機溶劑小分子，只能溶解或分散于非極性或弱極性的有機溶劑中，不能在單個微粒尺度上被用于生物醫(yī)學領域，必須通過修飾體置換才可以使氧化鐵納米粒子表面具有親水性。更簡便地合成能夠直接在水中穩(wěn)定分散的、具有生物相容性的磁性氧化鐵納米粒子的研究仍在繼續(xù)[25-26]。

我們在實驗室中，采用文獻報道的方法[25]，將2 mmol乙酰丙酮鐵Fe(acac)3在20 ml三乙二醇中280 ℃通氬氣保護加熱2 h還原反應制備了能夠在水中穩(wěn)定分散的納米Fe3O4。其透射電子顯微鏡像見圖1，平均粒徑為9.6±1.4 nm，圖1中納米粒子的磁滯回線的剩磁和矯頑力都為零。表明所合成的納米Fe3O4粒子具有超順磁性，飽和磁化強度為58 emu/g。

圖1 Fe3O4超順磁性納米粒子的TEM照片及其磁滯回線Fig 1 The TEM image and M–H curve of the Fe3O4 superparamagnetic nanoparticles

2 MRI、fMRI基本原理

2.1 成像原理及表征參數(shù)

自旋的帶電粒子(如質子)會產生電磁場，質子數(shù)為奇數(shù)的原子核(如氫原子核)中未配對的質子會產生一個凈磁場，處于外磁場(B0)中時，在常溫下，它們自身的凈磁場大部分會沿外磁場方向排列。當對病人(或被試動物、或樣品)發(fā)射一個特定頻率的90°射頻脈沖，這個射頻脈沖的磁場(B1)的作用會導致一些自旋質子改變它們的排列方向。關閉射頻脈沖后，這些質子發(fā)生弛豫，即自旋減小到它們的最低能態(tài)或返回到平衡狀態(tài)，質子會重新沿外磁場(B0)的軸向排列，并且以電磁波的形式放出多余的能量，發(fā)出的電磁波信號，就是要檢測的磁共振信號，電磁波信號由接受線圈轉換為電流。弛豫過程中，質子重新回到縱軸(Z軸即外磁場方向)原磁化矢量63%所需要的時間稱為縱向弛豫時間T1；而在橫向(XY平面內)的質子自旋磁場矢量衰減到原橫向磁化矢量的37%所需的時間稱為橫向弛豫時間T2；不同組織具有不同的T1及T2(也即弛豫中質子發(fā)射不同強弱的電磁波信號)，這是磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的成像及區(qū)分不同組織的原理。由于質子間自旋-自旋相互作用(這個相互作用反映物質的特性)引起的質子自旋的失相，造成T2不等于T1，T2的衰減速度通常要比T1的恢復速度快5～10倍。由質子之間的自旋-自旋相互作用及外磁場不均勻性共同作用帶來的失相得到的橫向弛豫時間稱為T2*，T2*顯著短于T2。腦的不同狀態(tài)，如興奮引起的代謝增加導致脫氧血紅蛋白(順磁性物質，而氧合血紅蛋白為抗磁性物質)的增加，及隨后的血液過補償造成的血液密度或血液量的變化都將引起T1及T2的變化，從而產生不同的亮或暗襯度。對于腦來說，在特定的時間內，接受外界的刺激后的工作區(qū)域的磁共振成像方法被稱為功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)，不接受外界刺激的腦功能磁共振成像被稱為靜息態(tài)腦功能磁共振成像。鑒于氫質子的普遍豐富性，MRI、fMRI中選用氫質子進行磁共振成像，不同組織中含氫原子量不同或氫原子化學環(huán)境不同，使氫質子產生不同自旋性能，造成各類組織具有不同的T1及T2值，在磁共振成像中表現(xiàn)出不同明暗的襯度，這就是磁共振生物體成像的基本依據(jù)[27-30]。實驗中采用不同的脈沖(RF)序列，可以得到不同的T1、T2或T2*權重像，以尋求最佳襯度的磁共振像，能夠更好反映測試物內部組織結構。

在成像速度和空間分辨率方面，MRI已經超越了正電子斷層掃描技術(positron emission tomography,PET)。美國的食品和藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已經批準在臨床使用3T和4T的MRI系統(tǒng)，在實驗室研究階段，已經允許使用10T的系統(tǒng)對人體做實驗[28]。MRI的進展得益于高場強及脈沖序列的優(yōu)化，高場強MRI空間分辨率目前可以達到面上300 μm×300 μm[29]。

2.2 氧化鐵粒子與磁共振成像的結合

在外磁場作用下，磁性粒子被磁化，具有磁通量，并在其局部產生一個誘導磁場，這個誘導磁場影響水或組織中氫質子自旋的弛豫過程，導致質子橫向弛豫時間T2縮短，也導致T1縮短，在高場強下，T2權重像效果(變暗)明顯；而T1權重像(變亮)適合在中等場強(如1.5 T)及較低氧化鐵濃度的條件下獲得[1,31]。磁性粒子通過增加襯度而提高磁共振像分辨率[32]。因為MRI具有高的空間及時間分辨率，有定量化的潛能及非侵入性的優(yōu)點，超順磁性氧化鐵納米粒子作為對比劑與之結合具有廣闊的應用前景。

3 氧化鐵對比劑在腦科學相關的磁共振成像研究中的應用

3.1 早期病理癥狀的診斷

依賴于粒子的大小及表面修飾物的性質，磁性粒子在體內會被吞噬細胞特異性地或非特異性的吸收或吸附[1]。多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是人類神經系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘性疾病，實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis, EAE)，是研究人類MS的理想動物模型。在EAE動物模型病變的實驗中，采用尾靜脈注射將USPIO (Sinerem產品，氧化鐵納米粒子4～6納米，粒子表面修飾以葡聚糖，流體力學粒徑為30納米，用作血池成像對比劑[32])試劑注入大鼠[33]，若干小時后(該類磁性氧化鐵納米粒子具有長的血液半衰期[32]，只有經過長時間后才能檢測出吞噬細胞所吸收到的量)進行磁共振成像監(jiān)測發(fā)現(xiàn)：USPIO在炎癥部位聚集，推測USPIO可能是被血液中的單核或巨噬細胞所吞噬，隨吞噬細胞到達炎癥部位的。USPIO的磁場效應縮短炎癥周圍氫質子的T2，從而對炎癥病變有(變暗)對比增強作用。其對比增強位置與隨后的組織解剖及病理學檢查顯示的炎癥細胞浸潤范圍一致。USPIO對比異常強化的范圍反映巨噬細胞的浸潤程度，這可作為脫髓鞘病變定位或嚴重程度的參考。而用釓(Gd)對比劑的磁共振成像中未發(fā)現(xiàn)EAE大鼠腦內異常增強灶。目前臨床普遍采用的Gd對比劑是一種細胞外間隙磁共振小分子成像對比劑，在中樞神經系統(tǒng)主要反映血腦屏障的破壞，而在EAE模型中巨噬細胞浸潤和血腦屏障的破壞是疾病的不同先后階段，這可能是Gd對比劑未能檢測出病理早期癥狀的原因[33]。USPIO可以緩慢地以滲漏方式通過血腦屏障，但其機理尚不明確[1]。USPIO也可能借助于血液中單核或巨噬細胞穿過血腦屏障，到達大鼠腦內炎癥或損傷部位[1,33]，從而可以檢測MS的亞臨床病變。USPIO被腦實質細胞吸收后，在腦內可存在于細胞內，也可以存在于細胞間隙[1]。

血管內皮細胞粘附分子(VCAM-1)及其配體α4β1整聯(lián)蛋白是調節(jié)白細胞募集及引起機體損傷效應的關鍵因素。通過選擇合適抑制劑，能夠與α4β1連接而阻止其與VCAM-1相互作用，就可以明顯減少MS的復發(fā)率。檢測到首先出現(xiàn)的VCAM-1并提前采取措施可以中止或減輕隨后MS的各種損傷性病癥。因此，目前迫切需要一種分子影像技術來更早地發(fā)現(xiàn)并量化該疾病的活動性，以指導治療方案。采用連接鼠VCAM-1的單克隆抗體(克隆M/K2)的平均粒徑約1μm量級的磁性氧化鐵粒子(該研究采用的微米級的磁性粒子具有很好的對比增強效果，但難以生物降解而不能用于人體內實驗)，通過尾部靜脈注射入大鼠體內[34]。大鼠腦內左側紋狀體區(qū)被預先注射白細胞介素(IL-1β)來誘引內皮細胞活化并表達VCAM-1分子，采用7T的MRI觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)接VCAM-1單克隆抗體的磁性粒子在注射IL-1β的腦一側產生強的對比變暗效果。而在未注射IL-1β一側腦沒有相應的對比效果。這就開發(fā)了一種新型的分子影像探針技術，結合磁共振成像技術可以活體(in vivo)識別大鼠腦內的VCAM-1表達，并可進行定量化。在病理上還不能檢測出MS明顯損害性癥狀的時候，采用MRI就可以探測急性腦炎的VCAM-1，來早期診斷并觀察MS疾病的發(fā)展程度，并采取相應的治療。可通過改變磁性氧化鐵粒子的表面修飾配體，來對其它炎癥、癌癥、粥狀動脈硬化癥等病癥中所特異表達的內皮細胞標記物進行磁共振成像[34]。該研究中采用的表面修飾以對甲苯磺?；?.76～1.63μm的磁性氧化鐵粒子具有含鐵量高，磁場效應強因而對比增強范圍大(這個范圍一般約為磁性粒子粒徑的50倍)，及更易表現(xiàn)特異性吸附的特點。

3.2 藥物輸運及探測

藥物輸運是納米粒子一個重要應用。由靜脈注射后，納米粒子需要通過血腦屏障才能進入腦。血腦屏障是阻止某些物質(多半是有害的)由血液進入腦組織的結構，是由特殊的血管系統(tǒng)，包含無窗孔的內皮細胞、毛細血管基膜及星型膠質細胞組成。血腦屏障細胞間的緊密結合阻止了血液中的病原體及化學物質進入腦，但也阻止了藥物的通透。在一些疾病情況下，如神經退行性疾病或腦腫瘤，血腦屏障會發(fā)生變化，打開一些窗口，成為藥物輸運通道。藥物也可以利用神經系統(tǒng)與嗅覺系統(tǒng)之間的連接路徑來進入腦。頸部注射甘露醇、動脈或靜脈注射緩激肽等物質、超聲震蕩方法也可以暫時性地打開血腦屏障[18,35]。藥物穿過血腦屏障的途徑可采取跨細胞擴散、細胞間擴散、受體介導的跨細胞轉運、吸附介導的轉運及載體介導的轉運等方式[36]。載體介導途徑的載體包括脂質體、聚合物納米粒子及無機納米粒子，這些載體表面修飾物的物理-化學性質對于穿過血腦屏障及藥物輸運起著關鍵作用。目前的研究結果表明，藥物穿越血腦屏障輸送至中樞神經系統(tǒng)是一項極其復雜的技術，需要多種學科的緊密合作共同努力才有望完成[36]。

即使進入到腦內，納米粒子被細胞的吸收效率還受其表面的修飾劑的性能影響。葡聚糖是USPIO最常用的修飾劑。腦源性細胞對葡聚糖修飾的USPIO(Endorem產品，水動力學粒徑80～150 nm)吸收少且慢，因此葡聚糖修飾的USPIO適合腦成像，而不適合器官或細胞內藥物輸運[37]。

通過in vitro細胞實驗發(fā)現(xiàn)，與葡聚糖、聚乙烯醇(PVA)、羧基化的PVA及硫醇基化的PVA相比，胺基PVA修飾的USPIO更容易被腦源性內皮細胞和小型膠質細胞吸收，被吸收后擴散到腦軟組織，其攜帶藥物被釋放出來。實驗發(fā)現(xiàn)這類磁性納米粒子不會引起細胞的炎癥反應，即對腦器官是生物相容的。將USPIO與Cy3.5或Cy5.5熒光體結合，然后進行的熒光分析表明，USPIO是被小型膠質細胞胞內吸附的。胺基PVA修飾的USPIO，可作為生物相容性的，有潛力的腦內藥物載體，與MRI相結合后，也可同時用于探測表現(xiàn)異常吞噬的神經退行性疾病病變區(qū)域[37]。

3.3 檢測mRNA

Liu等[38]將葡聚糖修飾的超順磁性氧化鐵納米粒子USPIO，連接三類序列的磷硫?；丫勖撗鹾塑账?sODNs)，這三類序列的sODNs分別與c-fos mRNA、β-actin mRNA，或隨機序列的sODN成互補關系，分別簡稱做USPIO-cfos、USPIO-β-actin及USPIO-Ran。通過腦室灌注將上述磁性納米粒子復合體直接注入大鼠的腦室，避開了血腦屏障的阻礙作用。在動物腦缺血實驗中，采用9.4 T的MRI觀察發(fā)現(xiàn)，USPIO-cfos明顯地駐留在腦內c-fos mRNA有增量的部位，而c-fos mRNA的增量是缺血損傷反應的結果。對于USPIO-β-actin及USPIO-Ran沒有觀察到這個駐留效應。這項研究表明可用結合USPIO的MRI探測中樞神經系統(tǒng)病理模型中的mRNA的改變。

已知短時記憶(工作記憶)涉及蛋白質的共價化學修飾和突觸蛋白輸運；長久記憶則依賴基因轉錄(如與突觸可塑性相關的即刻早期基因的轉錄)、蛋白質合成和新突觸連接的形成。因此在MRI中，用USPIO探針檢測即刻早期基因(如c-fos)轉錄的mRNA及其它與神經系統(tǒng)發(fā)育和分化相關的基因轉錄的mRNA，可能成為研究記憶的神經機制的新途徑。

3.4 細胞及分子的磁共振成像

Lee等[39]采用將熒光染料與磁性氧化鐵納米粒子結合在一起形成新一代的納米探針，具有熒光效應及磁共振成像對比劑功能。他們利用Sulfo-SMCC(C16H17N2NaO9S)上的順丁烯二酰亞胺集團，先與摻雜了羅丹明熒光染料的二氧化硅納米粒子表面的胺基結合，再與二巰基丁二酸修飾(通過與表面油酸置換獲得)的磁性氧化鐵納米粒子表面的硫醇基結合，獲得了一種復合納米粒子，并通過復合納米粒子表面的Sulfo-SMCC與HmenB1抗體結合。HmenB1對表達聚唾液酸(PSAs)的細胞具有特殊的靶向性。PSAs是與神經傳導途徑、突觸的可塑性、學習記憶相關的聚合物，同時PSAs也是成神經細胞瘤細胞(CHP-134)的表達物，也即標記物。用結合了HmenB1抗體的復合納米粒子與過度表達PSAs的CHP-134細胞混合，清洗后檢驗兩者結合情況，與對比實驗相比，表達PSAs的CHP-134細胞可觀察到T2*權重的GE(Gradient Echo)序列的磁共振像中明顯的負增強(變暗)效果。更重要的是，采用共聚焦顯微鏡觀察復合納米粒子發(fā)出的紅色熒光發(fā)現(xiàn)，PSAs存在于CHP-134細胞膜位置處，這與其它研究方法所推測的PSAs表達在神經細胞膜上的神經細胞粘附分子(NCAMs)上結論一致。因此，熒光磁性復合納米粒子既能進行細胞或分子磁共振成像，又能給出亞細胞尺度信息。

目前認為突觸可塑性是學習和記憶的可能的分子機制，而PSAs通過改變神經系統(tǒng)的神經粘附分子的粘附性調節(jié)神經細胞發(fā)育、神經導向以及突觸的形成。靶向PSAs的熒光-磁性復合納米粒子有望用于學習和記憶的神經機制的研究。

3.5 神經系統(tǒng)血液動力學變化的功能磁共振成像(fMRI)

血液中脫氧血紅蛋白為順磁性物質，在磁共振成像中可縮短氫質子的T2*。在腦的活躍區(qū)中，表現(xiàn)出增量的血流，對該區(qū)域氧的消耗產生過補償，這個過補償局部地減少了該區(qū)域的脫氧血紅蛋白濃度，導致T2*延長，在GE序列的磁共振成像中該區(qū)信號增加(變亮)，從而形成血氧依賴水平(BOLD)產生的對比度圖像[2,29,32]。采用fMRI測量神經活動引起的血液動力學變化，是一項對90年代以來的認知神經科學研究發(fā)展真正有影響的技術[29]。

然而，生理變化產生脫氧血紅蛋白含量的改變產生的T2*效果很小，導致這種測試方法靈敏度不高。順磁性對比劑，如臨床常用的Gd對比劑也被用來監(jiān)測活躍條件下腦血容量(cerebral blood volume,CBV)變化，可以使磁共振信號對比度增加，但是由于再循環(huán)過程及血清對Gd對比劑的清除，在每一個激活或靜息條件下，人們只能檢測注射后“頭道”流過過程。這極大地限制了對試驗目標的研究次數(shù)。在這種背景下，由于USPIO對比劑具有相當長的血液半衰期(可達幾小時或更長)，在整個研究過程的血流中能夠保持一個足夠高的、穩(wěn)定的濃度，可操作出穩(wěn)定的磁共振圖像。在中等場強下，磁性氧化鐵對比劑在腦血容量變化中改變磁共振信號的幅度，大大超過BOLD方法觀察到的磁共振幅度的變化。USPIO對比劑的T2權重像(變暗)與BOLD血氧濃度增加產生的對比效果(變亮)相反，但同樣反映血液動力學變化，且產生的信號對比度更大，與BOLD對比效果相比較，USPIO對比劑探測CBV的靈敏度增加2～12倍[32]。

例如，用運動或靜止的視覺刺激(屏幕上隨機出現(xiàn)的亮點或線)，觀察在恒河猴腦中產生的fMRI信號，研究靈長類視覺傳導通路與大腦皮層視覺區(qū)位置的關系。發(fā)現(xiàn)腦區(qū)V2，V3，MT/V5，vMST，F(xiàn)ST，VIP，PEF對運動點敏感，而V4，TE，LIP及PIP對隨機線信號敏感。注射葡聚糖修飾的、具有長血液半衰期的USPIO對比劑后，MT/V5區(qū)信號靈敏度比BOLD技術提高了10倍左右[40,41]。

fMRI衡量的是群體神經元活動的信號，它是一個能夠與局部電生理學測量互補的，最有價值的成像方法[29,41,42]。結合磁性納米粒子可在血液中長時間穩(wěn)定及其增加分辨率的特性，進行神經活動成像，促進了fMRI技術的進展[2,32,40,42]。

4 展望

理解人腦的工作機制，是21世紀最具挑戰(zhàn)性的研究課題。如何使藥物穿過血腦屏障進入大腦也是治療神經疾病如阿爾茨海默、帕金森病、中風及惡性腦瘤(這些疾病中未破壞或未完全破壞的血腦屏障使藥物無法進入病灶)中最需解決的課題之一。結合磁性氧化鐵納米粒子的腦磁共振成像技術，是腦病理學及藥理學研究、學習與記憶的機制的研究的新手段。從生物醫(yī)學角度來講，目前需要采用更為先進的納米制備工藝(而不局限于共沉淀方法)獲得不同粒度磁性氧化鐵納米粒子，并表面修飾以不同性質的功能性有機分子，系統(tǒng)研究磁性氧化鐵納米粒子與腦組織之間作用，對于納米材料應用、腦疾病及腦科學，包括認知神經科學研究都具有重要意義；從化學工作角度出發(fā)，控制磁性氧化鐵粒度、分散性、結晶性，調節(jié)表面修飾物性質，開發(fā)熒光-磁性等多種性能復合的納米粒子，掌握磁性粒子與生物分子、細胞及生物組織之間的相互作用，仍需要進行深入地研究，以滿足生物醫(yī)學應用提出的更高、更特殊的需求。無機及有機化學、納米材料、物理、生物醫(yī)學等學科的交叉研究對各學科有相互促進的作用，并有望帶來重大的突破。

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