Aldol縮合反應(yīng)的立體化學(xué)
——Zimmerman-Traxler過渡態(tài)

何廣武 張振琴 劉蒔 姜慧君

(南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 江蘇南京 210029)

Aldol縮合反應(yīng)(即羥醛縮合反應(yīng))是一類重要的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，由于該反應(yīng)生成的產(chǎn)物大多是有機(jī)合成的重要中間體，因此，一直是有機(jī)合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)。Aldol反應(yīng)除形成新的碳-碳鍵外，產(chǎn)物中還常常會(huì)出現(xiàn)新的手性中心。例如，乙醛在稀堿溶液中發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)后，形成一個(gè)新的碳-碳鍵，生成β-羥基丁醛，同時(shí)在產(chǎn)物的β-位產(chǎn)生一個(gè)手性中心(圖1)。

圖1 乙醛在稀堿溶液中進(jìn)行的Aldol縮合反應(yīng)

在國(guó)內(nèi)現(xiàn)行的有機(jī)化學(xué)教材中，對(duì)Aldol縮合反應(yīng)中的烯醇鹽和羰基的親核加成反應(yīng)機(jī)理及該反應(yīng)在有機(jī)合成中的應(yīng)用描述較多，而對(duì)Aldol縮合反應(yīng)中的立體選擇性幾乎未加以討論。事實(shí)上，當(dāng)醛的碳原子數(shù)≥3時(shí)，形成的烯醇鹽有Z和E兩種不同構(gòu)型，當(dāng)它們?cè)倥c羰基加成后，生成的產(chǎn)物中含有兩個(gè)手性中心，理論上有4種產(chǎn)物(圖2)。

圖2 3個(gè)碳以上的醛在堿作用下進(jìn)行的Aldol縮合反應(yīng)

本文將對(duì)上述Aldol縮合反應(yīng)的立體選擇性以及如何控制縮合反應(yīng)的條件以減少次要產(chǎn)物的生成進(jìn)行探討。

1 Zimmerman-Traxler過渡態(tài)模型

1957年，美國(guó)西北大學(xué)的Zimmerman和Traxler為了解釋由格式試劑介導(dǎo)的Ivannov及Reformmatsky反應(yīng)中優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物的立體化學(xué)問題，首先提出了著名的椅式構(gòu)象的六元環(huán)過渡態(tài)模型，即后人常稱的Zimmerman-Traxler模型[1]。該模型首次從立體化學(xué)的角度對(duì)Aldol縮合反應(yīng)進(jìn)行了剖析，指出烯醇鹽構(gòu)型與產(chǎn)物立體化學(xué)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，較好地解釋了產(chǎn)物的立體化學(xué)特征。隨后Dubois[2]、Heathcock[3]、Evans[4]等先后對(duì)Aldol縮合反應(yīng)的立體化學(xué)進(jìn)行了更加深入細(xì)致的研究，進(jìn)一步完善了Aldol縮合反應(yīng)的立體化學(xué)控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了高度非對(duì)映選擇性地合成Aldol縮合產(chǎn)物。

Zimmerman-Traxler 模型如圖3所示(能量相等的對(duì)映體的過渡態(tài)未在圖中顯示)。當(dāng)烯醇鹽與羰基進(jìn)行親核加成時(shí)，羰基從垂直角度接近烯醇鹽，與烯醇氧鍵合的金屬M(fèi)(M為堿帶入的金屬離子)與羰基氧配位，于是兩化合物形成了椅式六元環(huán)結(jié)構(gòu)的過渡態(tài)。若將過渡態(tài)中的羰基碳標(biāo)記為1，烯醇鹽的兩個(gè)碳標(biāo)記為2和3，則烯醇鹽的氧在4位，M在5位，羰基氧在6位；圖3中2、3之間原為烯醇鹽碳-碳雙鍵，1、6之間原為碳-氧雙鍵。在此過渡態(tài)中，有空阻作用的取代基應(yīng)盡可能采取平伏鍵狀態(tài)，這樣有利于碳-碳鍵的生成。

在堿作用下形成的烯醇鹽有Z、E兩種不同構(gòu)型，Z型烯醇鹽上的R1和R2同時(shí)處于六元環(huán)過渡態(tài)中的豎鍵，而E型烯醇鹽上的R1和R2則是一個(gè)位于豎鍵，一個(gè)位于平伏鍵；對(duì)羰基而言，其R可以在豎鍵上或在平伏鍵上。在形成的4種環(huán)狀過渡態(tài)中(圖3(1)～(4))，過渡態(tài)(2)和(4)由于R1和R之間存在著較強(qiáng)的1,3-豎鍵相互作用，能量較高，不穩(wěn)定；相比較而言，過渡態(tài)(1)和(3)能量較低，容易形成，從而導(dǎo)致相應(yīng)的立體構(gòu)型的產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)。即E型烯醇鹽傾向于生成反式產(chǎn)物，而Z型烯醇鹽傾向于生成順式產(chǎn)物，也就是說烯醇鹽的幾何構(gòu)型決定了Aldol縮合產(chǎn)物的立體選擇性。

圖3 Aldol縮合的Zimmerman-Traxler過渡態(tài)模型M為堿帶入的金屬離子

后來的許多研究表明，Zimmerman-Traxler模型非常成功，根據(jù)模型做出的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)很好地得到了預(yù)期的立體化學(xué)結(jié)果，成為Aldol縮合反應(yīng)歷史上的第一個(gè)理論突破，與后來發(fā)現(xiàn)的Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)和Evans羥醛縮合反應(yīng)成為控制羥醛縮合反應(yīng)立體選擇性的3大方向之一，在不對(duì)稱合成中廣泛應(yīng)用。

2 金屬離子的影響

在Zimmerman-Traxler 模型中，烯醇鹽中的金屬陽離子M顯著影響著反應(yīng)的特異性，常見的M可以是Li、K、Mg、Zn、Al、Ti、B、Sn等。反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性與金屬的性質(zhì)、體積大小密切相關(guān)，一般來說，鋰和硼，特別是硼，能更好地遵循Zimmerman-Traxler模型。這主要是由于它們的鍵長(zhǎng)明顯短于其他金屬，如B—C鍵長(zhǎng)為1.4～1.5?，B—O 鍵長(zhǎng)為1.5～1.6?，而一般金屬—碳鍵長(zhǎng)為1.9～2.2?，金屬—氧鍵長(zhǎng)為2.0～2.2?。較短的M—O鍵長(zhǎng)使形成的椅式六元環(huán)狀過渡態(tài)結(jié)構(gòu)更加緊密，在圖3的過渡態(tài)(2)和(4)中，1,3-豎鍵上的相互空間排斥作用加劇，內(nèi)能升高，不易生成；而過渡態(tài)(1)和(3)相對(duì)比較穩(wěn)定，使Z或E型烯醇鹽生成的順式或反式產(chǎn)物的選擇性增大。表1的實(shí)驗(yàn)事實(shí)也表明，當(dāng)選用硼化物代替不同結(jié)構(gòu)Z型烯醇鹽中的其他金屬離子時(shí)，Aldol縮合反應(yīng)有更高的立體選擇性，順式產(chǎn)物的比例明顯高于鋰[4]。另外，與金屬配位的配體L的體積大小及反應(yīng)條件與產(chǎn)物的立體選擇性也密切相關(guān)。

表1 Z型烯醇鹽中的金屬離子對(duì)反應(yīng)特異性的影響

3 影響烯醇鹽Z/E構(gòu)型的因素

在Aldol縮合反應(yīng)中，除金屬離子的影響外，烯醇鹽的順反異構(gòu)對(duì)羥醛產(chǎn)物的立體化學(xué)也有直接的影響，對(duì)烯醇鹽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行控制，可以獲得特定構(gòu)型的烯醇鹽以增加反應(yīng)的立體選擇性。例如，對(duì)于酮形成的烯醇鋰鹽來說，影響其幾何構(gòu)型的因素主要是R1基團(tuán)的大小，由于空間位阻等作用，大基團(tuán)有利于形成Z構(gòu)型的烯醇鹽。在表2中，當(dāng)R1為叔丁基時(shí)，過渡態(tài)(a)中的R1基團(tuán)與甲基之間有較強(qiáng)的空間排斥作用；相比較而言，過渡態(tài)(b)中的甲基和LDA中的異丙基之間的空間排斥作用較(a)小，因而主要為Z型烯醇鹽(約99%)，由此主要生成相應(yīng)的順式縮合產(chǎn)物。當(dāng)R1為較小的基團(tuán)時(shí)，過渡態(tài)(a)和(b)能量相差不大，得到的烯醇鹽為Z、E型混合物，且R1基團(tuán)越小，所得的E型烯醇鹽比例越大[5-6]。當(dāng)使用較弱的堿如芳香氨基鋰(LiNHAr)時(shí)，Z型烯醇鹽比例較大；而使用空間位阻大的堿(LiTMSNtBu)時(shí)，E型烯醇鹽比例較大[7]。

表2 羰基所連基團(tuán)大小及堿對(duì)烯醇鹽Z/E構(gòu)型的影響

對(duì)于環(huán)己酮，其烯醇鹽由于成環(huán)的因素只可能為E構(gòu)型，所以當(dāng)其與苯甲醛發(fā)生Aldol縮合時(shí)，得到的主產(chǎn)物為反式產(chǎn)物[7](圖4)。

圖4 環(huán)己酮烯醇鹽與苯甲醛進(jìn)行的Aldol縮合

綜上所述，在Aldol縮合中以Zimmerman-Traxler過渡態(tài)進(jìn)行的反應(yīng)，其立體化學(xué)特點(diǎn)為：E型烯醇鹽傾向于生成反式產(chǎn)物，而Z型烯醇鹽傾向于生成順式產(chǎn)物。影響Zimmerman-Traxler過渡態(tài)模型的主要因素有：①金屬烯醇鹽的Z/E構(gòu)型；②烯醇鹽與羰基親核加成中過渡態(tài)的空間結(jié)構(gòu)。通過調(diào)控烯醇鹽的幾何構(gòu)型、金屬離子的種類、羰基所連烴基、溶劑及反應(yīng)條件等，可以提高羥醛縮合反應(yīng)的立體選擇性，拓展Aldol縮合在手性合成中的應(yīng)用。

[1] Zimmerman H E,Traxler M D.JAmChemSoc,1957,79:1920

[2] Dubois J E,Fellmann P.TetrahedronLett,1975,14:1225

[3] Heathcock C H,Buse C T,Kleschick W A,etal.JOrgChem,1980,45:1066

[4] Evans D A,Nelson J V,Vogel E,etal.JAmChemSoc,1981,103:3099

[5] Narula A S.TetrahedronLett,1981,22:4119

[6] Kleschick W A,Buse C T,Heathcock C H.JAmChemSoc,1977,99:247

[7] Carey F A,Sundberg R J.Advanced Organic Chemistry.Part A:Structure and Mechanisms.5th ed.New York:Springer,2007