亞硒酸鈉的急性、蓄積性、亞急性毒性研究

胡 濱，陳一資*

(四川農(nóng)業(yè)大學食品學院，四川 雅安 625014)

亞硒酸鈉的急性、蓄積性、亞急性毒性研究

胡 濱，陳一資*

(四川農(nóng)業(yè)大學食品學院，四川 雅安 625014)

目的：對常見的硒強化劑亞硒酸鈉的毒性進行研究。方法：以Wistar大鼠為實驗動物，分別采用改良寇氏法進行急性毒性實驗，劑量遞增法進行蓄積毒性實驗，以1/20 LD50、1/10 LD50、1/5 LD50劑量連續(xù)灌胃30d進行亞急性毒性實驗。系統(tǒng)研究亞硒酸鈉對大鼠生長狀況、組織病理變化、血常規(guī)、血液生化指標的影響。結(jié)果：大鼠經(jīng)口灌胃亞硒酸鈉的LD50為11.75mg/kg，蓄積系數(shù)為3.3，有中等蓄積毒性作用。0.588mg/kg劑量亞硒酸鈉對大鼠生長有一定抑制作用，剖檢及組織學變化以心、肝、脾、肺、腎等實質(zhì)器官損傷為主，對主要器官臟器指數(shù)、血常規(guī)指標、血液生化指標均有不同程度影響。結(jié)論：亞硒酸鈉屬于高毒性物質(zhì)，可以對大鼠造成急性、蓄積性、亞急性損傷。

亞硒酸鈉；大鼠；急性毒性；蓄積性毒性；亞急性毒性

硒是人體必需的微量元素之一，在機體的抗氧化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)中起重要作用[1-3]。我國從云南到東北存在一個狹長缺硒地帶，全國有多個縣市存在不同程度缺硒狀況，因此補硒已受到人們普遍重視，而亞硒酸鈉作為補硒強化食品原料應用廣泛[4]。但硒的生理劑量與中毒劑量范圍較窄，一旦攝入超出一定劑量，易引起中毒[5-6]。目前對硒的研究多集中在與抗氧化、提高免疫力以及降低心血管疾病、前列腺疾病的發(fā)生等方面[7-9]，而對硒的毒性的系統(tǒng)研究報道甚少。為此本實驗旨在用常見的硒補充劑亞硒酸鈉對大鼠進行不同劑量灌胃，通過急性、蓄積毒性、亞急性實驗，研究其對大鼠生長性能、組織病理變化、血常規(guī)、血液生化指標等的影響，為硒的毒理學安全性評價和合理應用提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料、試劑與儀器

實驗專用Wistar大鼠230只，雌雄各半，體質(zhì)量(185±10)g，大鼠專用生長維持飼料，均由四川大學華西醫(yī)院提供。

亞硒酸鈉(分析純，含量＞99%) 成都市科龍化工試劑廠。

TE412-L型電子天平 德國賽多利斯公司；光學顯微鏡 日本Olympus公司； RM2135型半自動切片機 德國萊卡公司； NIS-Elements BR顯微攝像儀 日本尼康公司；7020型全自動生化分析儀 日本日立公司；BC-2000型全自動血細胞分析儀 深圳邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司。

1.2 方法

1.2.1 急性毒性實驗

1.2.1.1 預實驗

將亞硒酸鈉溶于蒸餾水后配成不同質(zhì)量濃度溶液，按大鼠體質(zhì)量1次性灌胃給藥。將大鼠50只隨機分為5個組，雌雄各半，每組10只，禁食14h，不禁水。用藥劑量分別為1、3、9、27、54mg/kg。灌胃后連續(xù)觀察14d[10]。

1.2.1.2 正式實驗

根據(jù)預實驗所得0%死亡率劑量a=3mg/kg，100%死亡率劑量b=27mg/kg，實驗分5組，則組間劑量比將60只大鼠分為5個實驗組(Ⅰ～Ⅴ組)和1個對照組，每組10只，雌雄各半，分籠喂養(yǎng)。實驗組分別按3、5.20、8.98、15.53、27mg/kg劑量一次性灌胃，對照組灌胃等體積蒸餾水。灌胃后連續(xù)觀察14d[10]。

1.2.2 蓄積性毒性實驗

采用劑量遞增法判斷亞硒酸鈉對大鼠的蓄積毒性強度。取大鼠40只隨機分為1個實驗組和1個對照組，實驗組30只，對照組10只，雌雄各半，分籠喂養(yǎng)。實驗組以1/10 LD50為起始劑量，每天灌胃1次，4d為1期，每期遞增1.5倍，連續(xù)染毒20～28d，按蓄積性毒性實驗評價標準，若實驗期實驗動物累計死亡一半可終止實驗，計算蓄積系數(shù)(K)進行評價；對照組灌胃等體積蒸餾水[10]。

1.2.3 亞急性毒性實驗

將80只大鼠隨機分為4個組，分別實驗Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組和對照組，每組20只，雌雄各半分籠喂養(yǎng)。各實驗組每日灌喂劑量分別為1/20 LD50(Ⅰ組)、1/10 LD50(Ⅱ組)、1/5 LD50(Ⅲ組)，實驗期 30d。

1.2.4 檢查指標

觀察記錄各組大鼠的精神、飲水、食欲等變化，記錄死亡情況，解剖死亡大鼠將主要臟器作病理切片觀察。亞急性實驗在第31天剖殺未死亡大鼠取血及主要臟器，研究亞硒酸鈉對大鼠的臟器指數(shù)(臟器濕質(zhì)量與體質(zhì)量的比值)、血常規(guī)、血液生化等的影響[10]。

1.3 數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)采用Excel2003、SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以±s表示。

2 結(jié)果與分析

2.1 急性毒性實驗結(jié)果

2.1.1 臨床觀察及LD50的計算

實驗Ⅴ組、Ⅳ組大鼠在灌胃10min以后陸續(xù)出現(xiàn)活動減少，精神不佳、反應遲鈍等癥狀。隨后站立不穩(wěn)，呼吸困難，最后發(fā)生死亡。隨著時間延長其他組也陸續(xù)出現(xiàn)類似情況。整個實驗期間，Ⅴ組全部死亡，Ⅳ組死亡6只，Ⅲ組死亡3只，Ⅱ組死亡1只，Ⅰ組和對照組未見死亡。按改良寇氏法算得LD50為11.75mg/kg；LD50的95%可信區(qū)間為9.14～15.10mg/kg。

2.1.2 病理解剖觀察

剖檢第Ⅴ組死亡大鼠見胸腔有出血，心臟有不同程度腫大；肝臟腫大，呈黃褐色，質(zhì)地脆弱，邊緣變鈍，表面有散在出血點；膽囊腫大，膽汁淤積；腎臟腫大，被膜緊張，邊緣鈍圓，表面有出血點或出血斑；肺淤血、水腫，有出血點；脾臟變化不明顯。第Ⅳ組死亡大鼠剖檢變化類似于Ⅴ組；Ⅲ組和Ⅱ組死亡大鼠變化也類似Ⅴ組，但程度相對較輕；Ⅰ組大鼠只見肝、腎輕微腫大。對照組未見異常變化。

2.2 蓄積性毒性實驗結(jié)果

2.2.1 臨床觀察及蓄積系數(shù)的計算

整個實驗期間，對照組食欲正常，精神良好，被毛明亮，未見死亡。實驗組在灌胃當天出現(xiàn)精神萎靡、食欲減退、反應遲鈍等現(xiàn)象。在第5天出現(xiàn)死亡，隨后陸續(xù)發(fā)生死亡，到第16天時共死亡16只，實驗結(jié)束。按蓄積性毒性實驗評價標準[10]，若實驗期實驗動物累計死亡一半可終止實驗，此時蓄積系數(shù)(K)為3.3。詳見表1。

表1 蓄積毒性實驗大鼠死亡結(jié)果Table 1 The number of dead rats during accumulative toxicity experiment of sodium selenite

2.2.2 病理解剖觀察

剖檢中毒死亡大鼠發(fā)現(xiàn)，肝臟腫大，有出血點，切面隆起多汁，膽囊腫大，膽汁淤積；腎臟腫大，被膜緊張，有點狀出血，質(zhì)地脆軟，皮質(zhì)與髓質(zhì)分界不明顯；心臟腫大，胸腔充血；肺臟淤血、水腫，表面呈暗紅色；脾臟變化不明顯。對照組未見異常變化。

2.2.3 組織病理學觀察

剖檢中毒死亡大鼠發(fā)現(xiàn)，肝小葉中央靜脈和肝竇擴張淤血，其周圍有少量炎性細胞浸潤，肝細胞顆粒變性和空泡變性；腎小管上皮細胞顆粒變性，腎小球體積增大，間質(zhì)小血管擴張淤血，有炎性細胞浸潤；心肌纖維腫脹變粗，有輕度顆粒變性；肺出血，肺泡壁毛細血管擴張；脾臟紅髓輕度充血，白髓縮小。對照組未見異常變化。

2.3 亞急性毒性實驗結(jié)果

2.3.1 臨床觀察及體質(zhì)量變化

對照組在實驗期間食欲正常，精神良好，個體體質(zhì)量增加迅速，未見死亡；Ⅲ組和Ⅱ組在實驗初期，個別精神不佳，被毛凌亂，食欲減退；隨著染硒時間延長，Ⅰ組也出現(xiàn)類似癥狀。在實驗期間，第Ⅲ組、Ⅱ組、Ⅰ組各死亡14、10、7只。體質(zhì)量變化見表2。

表2 各組大鼠平均體質(zhì)量的測定結(jié)果Table 2 Average body weight of rats in each group g

由表2可知，實驗開始時各組體質(zhì)量差異不顯著。第10天，第Ⅲ組與其他組差異顯著(P＜0.05)；對照組、Ⅰ組、Ⅱ組之間差異不顯著(P＞0.05)。第20天，第Ⅲ組與其他組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；Ⅱ組與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)，對照組與Ⅰ組差異不顯著(P＞0.05)。第30天，第Ⅲ組、Ⅱ組與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；第Ⅲ組與Ⅱ組差異顯著(P＜0.05)，對照組與Ⅰ組也差異顯著(P＜0.05)。

2.3.2 病理解剖變化

剖檢中毒死亡大鼠發(fā)現(xiàn)，心臟有不同程度腫大，胸腔充血；肝臟明顯腫大，色澤變黑，表面有明顯顆粒狀物質(zhì)；腎臟出現(xiàn)腫大；肺臟淤血、腫大，有出血點；脾臟體積縮小，色澤較淺。對照組未見異常變化。

2.3.3 組織病理學變化

肝臟：Ⅲ組肝細胞發(fā)生顆粒變性和脂肪變性，部分肝細胞壞死，中央靜脈及間質(zhì)血管淤血；Ⅱ組肝細胞索排列紊亂，肝細胞腫脹有顆粒變性；Ⅰ組肝細胞結(jié)構(gòu)模糊，肝細胞有輕微腫脹。腎臟：Ⅲ組腎小球結(jié)構(gòu)破壞，近曲小管上皮細胞水樣變性，胞腔內(nèi)出現(xiàn)細小淡紅顆粒；Ⅱ組腎小管上皮細胞顆粒變性，間質(zhì)小血管擴張；Ⅰ組病變較輕，腎小管上皮細胞腫脹。心臟：Ⅲ組心肌纖維部分斷裂，毛細血管擴張、充血；Ⅱ組心肌纖維排列紊亂，有出血現(xiàn)象；Ⅰ組心肌纖維腫脹變粗，有輕度顆粒變性。肺臟：Ⅲ組肺泡壁毛細血管擴張，肺泡腔內(nèi)有脫落上皮細胞；Ⅱ組肺泡壁毛細血管擴張、充血，肺泡腔內(nèi)有紅細胞；Ⅰ組病變較輕。脾臟：Ⅲ組紅髓內(nèi)淋巴細胞數(shù)量減少，白髓縮小；Ⅱ組白髓稍減少、淋巴細胞排列疏松，Ⅰ組紅髓與白髓分界不清。對照組未見異常變化。

2.3.4 臟器指數(shù)檢測結(jié)果

表3 不同硒水平對大鼠臟器指數(shù)的影響(n=20)Table 3 Effect of sodium selenite on viscera indexes of rats (n=20)

由表3可知，第Ⅲ組各臟器指數(shù)與其他組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；第Ⅱ組各臟器指數(shù)與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；第Ⅰ組的肝臟指數(shù)、腎臟指數(shù)、肺臟指數(shù)與對照組差異顯著(P＜0.05)。

2.3.5 血常規(guī)檢測結(jié)果

由表4可知，第Ⅲ組與對照組、Ⅰ組、Ⅱ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；第Ⅱ組與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；Ⅰ組與對照組差異顯著(P＜0.05) 或極顯著(P＜0.01)。

表4 血常規(guī)測定結(jié)果(n=5)Table 4 Effect of sodium selenite on blood routine examination (n=5)

表5 部分血液生化指標測定結(jié)果(n=5)Table 5 Effect of sodium selenite on blood biochemical indices (n=5)

表6 部分血液生化指標測定結(jié)果(n=5)Table 6 Determinaition of some blood biochemical indices (n=5)

2.3.6 血液生化指標檢測結(jié)果

由表5可知，第Ⅲ組的總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、白蛋白與球蛋白比值(A/G)與對照組、Ⅰ組、Ⅱ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)，血清總膽紅素(STB)、總膽固醇(TC)與Ⅱ組差異不顯著(P＞0.05)，與Ⅰ組、對照組差異顯著(P＜0.05) 或極顯著(P＜0.01)；第Ⅱ組的TP、ALB、A/G、STB、TC與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；Ⅰ組的TP、ALB、A/G、STB、TC與對照組差異顯著(P＜0.05)。各組球蛋白(GLO)、血糖(GLU)差異不顯著(P＞0.05)。

由表6可知，第Ⅲ組各檢測指標與其他組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；第Ⅱ組與對照組、Ⅰ組差異顯著(P＜0.05)或極顯著(P＜0.01)；Ⅰ組與對照組差異顯著(P＜0.05)。

3 討 論

3.1 大鼠亞硒酸鈉急性中毒的臨床癥狀、病理變化及LD50的臨床意義

Ⅴ組、Ⅳ組大鼠在灌胃亞硒酸鈉10min后出現(xiàn)精神沉郁等中毒癥狀，隨后Ⅱ組、Ⅲ組也出現(xiàn)類似癥狀，且劑量越高癥狀出現(xiàn)時間越早，程度越嚴重，呈現(xiàn)明顯量效關系。解剖觀察發(fā)現(xiàn)急性中毒的主要靶器官是肝臟、腎臟、心臟、脾臟、肺臟。由急性毒性實驗所得大鼠經(jīng)口灌胃亞硒酸鈉LD50為11.75mg/kg，按我國毒理學經(jīng)口急性毒性評判標準為高毒性物質(zhì)[10]。所以當一次大劑量攝入亞硒酸鈉可以對機體帶來急性損傷。

3.2 大鼠亞硒酸鈉蓄積中毒的臨床癥狀、病理變化及蓄積系數(shù)的臨床意義

本實驗表明亞硒酸鈉對大鼠的蓄積系數(shù)為3.3，按外源性化合物毒性評價標準屬于中等蓄積毒性物質(zhì)[10]，說明大鼠在短期內(nèi)連續(xù)攝入亞硒酸鈉后，其可以在體內(nèi)蓄積，導致中毒。實驗期間，對照組食欲旺盛，實驗組表現(xiàn)出精神下降、食欲減損等中毒癥狀。大鼠發(fā)生蓄積性中毒的主要靶器官是肝、腎等器官?？赡苁莵單徕c在體內(nèi)蓄積到一定劑量后對對肝、腎、肺、心產(chǎn)生毒效應，引起器官發(fā)生腫大；這與臨床解剖、病理切片觀察發(fā)現(xiàn)肝、腎、心、肺、脾出現(xiàn)病變相一致[11]。

3.3 大鼠亞硒酸鈉亞急性中毒的臨床觀察及對血常規(guī)、血液生化指標的影響

3.3.1 大鼠亞硒酸鈉亞急性中毒的臨床、解剖及病理觀察

實驗期間，對照組大鼠無異常臨床表現(xiàn)，體質(zhì)量增長迅速；第Ⅲ組、Ⅱ組、Ⅰ組在實驗的3d過后逐步表現(xiàn)出精神沉郁、食欲減損等癥狀，體質(zhì)量增幅減緩，可能是大鼠亞硒酸鈉中毒后對肝臟造成損傷，干擾體內(nèi)蛋白質(zhì)合成和細胞的正常分裂，對大鼠生長發(fā)育產(chǎn)生影響。實驗組心臟指數(shù)、肝臟指數(shù)、肺臟指數(shù)、腎臟指數(shù)均不同程度高于對照組，其中肝、腎腫大可能是硒中毒后，肝臟合成白蛋白能力下降或白蛋白滲出到細胞間隙，導致血漿膠體滲透壓降低，組織發(fā)生水腫；心臟腫大可能是RBC、Hb下降，導致機體缺氧與物質(zhì)代謝障礙，心臟代償性心跳加快以增加心輸出量，引起心臟腫大；肺臟腫大可能是呼吸加快導致肺泡壁毛細血管內(nèi)皮受損，引起肺泡壁水腫；脾臟指數(shù)低于對照組，脾臟有輕度萎縮，可能亞硒酸鈉對其有抑制作用。臨床解剖發(fā)現(xiàn)心、肝、脾、肺、腎等受損，這與病理切片結(jié)果相一致，也與臟器指數(shù)結(jié)果相一致，說明大鼠在連續(xù)30d灌胃0.588mg/kg劑量(即1/20 LD50)亞硒酸鈉后，心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟等多個實質(zhì)器官受到損害，結(jié)構(gòu)遭到破壞，功能受到抑制或衰竭，最終導致中毒死亡[12]。

3.3.2 亞硒酸鈉對大鼠血常規(guī)指標的影響

3個實驗組的白細胞總數(shù)(WBC)、中性粒細胞比例(N)、淋巴細胞比例(L)顯著低于對照組，可能是脾臟發(fā)生病變引起。脾臟是體內(nèi)重要的免疫器官，一旦受損，機體免疫功能將下降；WBC、L是體內(nèi)的免疫細胞，N在白細胞總數(shù)中所占比例較大，隨著硒攝入量增加，對機體免疫功能產(chǎn)生一定抑制作用，造成三者都下降[13]；這與脾臟指數(shù)降低，病理切片觀察脾臟紅髓內(nèi)淋巴細胞數(shù)量減少，白髓縮小等病變結(jié)果相一致；3個實驗組紅細胞數(shù)(RBC)、血紅蛋白含量(Hb)、紅細胞壓積(HCT)均顯著下降，說明硒中毒動物發(fā)生貧血，可能是硒攝入過量后影響了骨髓造血機能，導致Hb合成不足，RBC生成減少，以致HCT降低[13]；也可能是硒攝入過量對機體產(chǎn)生損傷，食欲減退，胃腸吸收功能低下，導致造血物質(zhì)(如鐵)的缺乏而引起Hb合成不足。

3.3.3 亞硒酸鈉對大鼠血液生化指標的影響

3個實驗組的TP、ALB、A/G都降低，可能是亞硒酸鈉攝入過量后對肝臟造成損傷，因為肝臟是合成血清蛋白的主要場所，當肝臟受損時，合成蛋白質(zhì)的能力下降，使血清TP和ALB減少，A/G降低。第Ⅲ組TC、STB升高，可能是硒攝入過量導致肝細胞變性、壞死，肝細胞內(nèi)大量TC釋放入血，TC含量增加[14]；肝臟分泌、排泄功能受損最直接表現(xiàn)就是血清STB含量的改變[12]，本實驗肝細胞腫脹使肝內(nèi)膽管受壓，排泄膽汁受阻，可能是使血清STB升高的原因；或因肝細胞受損后合成ALB能力下降，使血中游離膽紅素不能以“膽紅素-白蛋白”形式輸送到肝臟代謝，導致血中STB升高。這與病理切片肝臟受損相一致。3個實驗組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ATL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷酰轉(zhuǎn)氨酶(GGT)均不同程度升高。血清中ATL、AST是反映肝功的主要指標，AST還可反映心臟和肌肉的受損程度，但病理切片未見肌肉有病變，因此ATL、AST升高證明肝細胞、心肌細胞受損，可能是肝細胞膜發(fā)生病變，導致ATL、AST從受損肝細胞中大量逸出而造成其活性升高。ALP、GGT可反映肝臟膽汁淤滯, 當肝臟病變時ALP、GGT易升高；腎小管上皮細胞受損也可釋放ALP、GGT，導致血清ALP、GGT活性升高。本實驗ALP、GGT活性升高可能與肝細胞和腎小管上皮細胞受損后，ALP、GGT釋放入血有關；這與肝、腎病理切片觀察結(jié)果相一致；3個實驗組的血清尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)都顯著高于其他組，可能是腎臟受損，導致腎小球濾過能力下降，BUN、CRE含量升高，與腎臟病理切片結(jié)果相一致[12]。

4 結(jié) 論

硒雖然是人體不可缺少的微量元素，但不能攝入過量，否則會對機體帶來急性、蓄積、亞急性損傷。目前，我國僅有GB13105—1991《食品中硒限量的衛(wèi)生標準》，尚無硒食品的生產(chǎn)標準，在以亞硒酸鈉為硒源的補硒食品生產(chǎn)過程中，為了保障食品安全，不應盲目增加食品中亞硒酸鈉的添加劑量，其添加劑量要控制在人體的安全攝入范圍之內(nèi)，要保證高硒地區(qū)不致發(fā)生硒中毒，低硒或缺硒地區(qū)居民滿足生理和最低需要量[15-16]。

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Acute, Accumulative and Sub-acute Toxicity of Sodium Selenite

HU Bin，CHEN Yi-zi*
(College of Food Science, Sichuan Agricultural University, Ya’an 625014, China)

Objective: To explore the toxicity of sodium selenite. Methods: Wistar rats were used to explore acute toxicity and accumulative toxicity of sodium selenite by the modified Karber method and the dose-increasing method, respectively. In addition, rats administered with sodium selenite at doses of 1/20 LD50, 1/10 LD50 and 1/5 LD50 for 30 consecutive days were used to explore its sub-acute toxicity. The growth status, histopathological change and blood biochemical indices of rats were determined. Results: The LD50 of sodium selenite was 11.75 mg/kg and the accumulative coefficient was 3.3, which revealed a moderate capacity of accumulative toxicity for rats. However, the growth of rats was inhibited when the concentration of sodium selenite was up to 0.588 mg/kg. The major organs including heart, liver, spleen, lung and kidney were damaged to different extents and blood biochemical indices were affected by sodium selenite at high concentrations. Conclusion: Sodium selenite is a material with high toxicity, which can cause acute, accumulative and sub-acute toxicity to rats.

sodium selenite；rats；acute toxicity；accumulative toxicity；sub-acute toxicity

TS201.6

A

1002-6630(2011)05-0258-05

2010-06-08

四川省“十五”攻關課題(05NG003-017)

胡濱(1975—)，男，博士研究生，主要從事營養(yǎng)素毒理學研究。E-mail：hubin1118@126.com

*通信作者：陳一資(1941—)，女，教授，主要從事營養(yǎng)與食品衛(wèi)生學研究。E-mail：cyz2555@126.com