12種中藥單體對(duì)APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因癡呆模型小鼠學(xué)習(xí)記憶作用的比較

袁樹民，王冬梅，高 凱，董 偉，曹興水，秦 川，張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

12種中藥單體對(duì)APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因癡呆模型小鼠學(xué)習(xí)記憶作用的比較

袁樹民，王冬梅，高 凱，董 偉，曹興水，秦 川，張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021)

目的 利用APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠模型探索治療癡呆有效的中藥單體。方法 根據(jù)目前的研究資料，選定12種中藥單體，加入鼠糧中對(duì)APPswe/PSΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠在5月齡開始進(jìn)行治療，以安理申作為陽性藥對(duì)照，4周后進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)，并與安慰劑組小鼠進(jìn)行比較。結(jié)果 在水迷宮實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑組相比，吳茱萸堿能夠顯著縮短尋找平臺(tái)的潛伏期，顯著增加穿過原平臺(tái)區(qū)的次數(shù)。結(jié)論 吳茱萸堿能夠顯著改善APPswe/PSΔE9癡呆模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

阿爾茨海默病;中藥單體;吳茱萸堿;水迷宮

老年性癡呆(Alzheimer disease，AD)是一種慢性、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。其病理特征為相對(duì)特異性的老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)并伴有神經(jīng)元的損傷［1，2］。由于 AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還沒能完全闡明其發(fā)病機(jī)制，也沒有一種方法可以完全逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)的退行性變進(jìn)程，目前的治療方法主要是針對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制，治療的最重要的目的是改善患者認(rèn)知功能損傷，提高患者生活質(zhì)量，主要的治療措施包括：膽堿酯酶抑制劑治療、基因載入治療、抗氧化劑治療、他汀類藥物治療、非甾體抗炎藥治療、激素替代療法、阻斷興奮性中毒、疫苗治療、免疫治療。這些治療措施，能夠短暫提高記憶力，但由于自身的局限性而很難在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用，當(dāng)然，最有前景的基因治療，還需要進(jìn)一步的探索研究［3］。因此開發(fā)新的治療藥物成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。中藥有效成分是已被世界廣泛認(rèn)同的醫(yī)藥寶庫(kù)，隨著中藥在治療老年癡呆方面研究進(jìn)展，近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在中藥單體治療老年癡呆癥，及其作用機(jī)制方面進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，有些單體如銀杏葉提取物(EGb)、二苯乙烯苷、山茱萸有效單體成分5-羥甲基糠醛、知母皂甙元已在臨床上取得了明顯的成效，更多的還處于實(shí)驗(yàn)研究階段，包括金絲桃甙、大黃素、蛇床子素、黃皮酰胺［4］。隨著中藥治療老年癡呆癥的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，揭示了部分中藥復(fù)方及單體成分的作用機(jī)理，為臨床應(yīng)用中藥治療老年癡呆癥提供了科學(xué)的依據(jù)。我們依據(jù)當(dāng)前的研究資料，挑選了12種低毒中藥單體，選擇標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有改善作用，提高機(jī)體免疫力、改善微循環(huán)，抗氧化，抗炎且毒性小，來源廣泛。用 APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因小鼠模型通過水迷宮實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選對(duì)阿爾茨海默病有效的藥物。

1 材料和方法

1.1 材料和設(shè)備

APPswe/ps1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠和同窩野生型小鼠本實(shí)驗(yàn)室繁育［SCXK(京)2005-0013］，共計(jì)300只，雌雄各半;水迷宮設(shè)備為：荷蘭 Noldus公司Ethovision XT監(jiān)測(cè)分析軟件，Morris水迷宮系統(tǒng)。中藥單體由青大研究所生產(chǎn)，陽性對(duì)照藥安理申片由衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20070181(表 1)。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組及給藥方式：小鼠分為野生小鼠組(WT)，轉(zhuǎn)基因小鼠安慰劑組(vehicle)和安理申治療組(Aricept)，12組轉(zhuǎn)基因小鼠中藥單體治療組，每組20只。各組小鼠年齡、性別、體重相匹配，對(duì)照組給予常規(guī)鼠糧，治療組在糧食中加入相應(yīng)劑量的藥物，按每只20 g小鼠每天攝取3 g鼠糧計(jì)算，持續(xù)給藥4周。

1.2.2 Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試小鼠學(xué)習(xí)記憶能力：治療4周結(jié)束后，各組小鼠進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)，圓形水池直徑為100 cm，平臺(tái)在水下0.5 cm，水溫保持在22℃ ～24℃，水中加入牛奶粉，使其不透明，在水池的上方小鼠能看到的地方張貼醒目的幾何圖形，作為小鼠尋找平臺(tái)的線索。水迷宮按東南西北分為1、2、3、4區(qū)域，平臺(tái)即第5區(qū)域，位于第4區(qū)域內(nèi)。水迷宮實(shí)驗(yàn)過程分為連續(xù)5天的隱藏平臺(tái)獲得實(shí)驗(yàn)和第5天的空間探索實(shí)驗(yàn)兩部分。隱藏平臺(tái)獲得實(shí)驗(yàn)時(shí)，每天訓(xùn)練小鼠2次，每次使同一只小鼠在不同區(qū)域下水，而不同的小鼠在相同的位置下水，每次游泳時(shí)間最長(zhǎng)為60 s，找到平臺(tái)，并在上面停留3 s以上者，視為找到平臺(tái)，60 s內(nèi)沒有找到平臺(tái)的要將其引導(dǎo)到平臺(tái)上，停留15 s，小鼠沒有找到平臺(tái)按60 s計(jì)算潛伏期。每次訓(xùn)練間隔1 h左右。第5天，隱藏平臺(tái)實(shí)驗(yàn)結(jié)束1 h后立即進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)，把放在第五區(qū)的平臺(tái)拿掉，讓小鼠在第二區(qū)域入水，記錄小鼠60 s內(nèi)在原平臺(tái)區(qū)出現(xiàn)的次數(shù)。隱藏平臺(tái)獲得實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠學(xué)習(xí)獲得能力，空間探索實(shí)驗(yàn)檢測(cè)小鼠空間記憶能力［5-7］。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：

利用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，水迷宮實(shí)驗(yàn)小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，空間探索實(shí)驗(yàn)中在平臺(tái)區(qū)出現(xiàn)的頻次用單因素方差分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05被認(rèn)為有顯著差異。

圖1 通過水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)抗氧化、抗炎類中藥單體對(duì)APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因小鼠的作用Note： A： Determination of escape latency in hidden platform acquisition training;B：Analysis of the numbers of crossing of the removed-platform area in the probe trial testing.*P＜0.05Fig.1 Analysis of the anti-oxidative and anti-inflammatory effects of herbal monomers on the AD mice assessed by Morris water maze test

2 結(jié)果

水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，吳茱萸堿能夠顯著縮短潛伏期，并顯著增加穿越原平臺(tái)區(qū)的次數(shù)(P＜0.05圖1A圖1B)?？寡?、抗氧化組的綠茶酚、白藜蘆醇，改善微循環(huán)，提高免疫力組的丹參酮IIA、丹參素、黃芪皂甙、磷酸川芎嗪片與安慰劑組相比也能夠縮短潛伏期，但統(tǒng)計(jì)上差異沒有顯著性(P＞0.05圖1A圖2A)。與安慰劑組相比，綠茶酚、磷酸川芎嗪、一葉萩堿、槲皮素能夠增加穿越原平臺(tái)區(qū)的次數(shù)，但統(tǒng)計(jì)上差異沒有顯著性(P＞0.05 圖 1B，圖 2B，圖 3B)。

3 討論

根據(jù)現(xiàn)有的研究資料，本研究選擇了12中藥單體，利用目前公認(rèn)的癡呆小鼠模型 APPswe/PSΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)所選的12種中藥單體進(jìn)行評(píng)價(jià)。Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)是一種強(qiáng)迫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游泳，學(xué)習(xí)尋找隱藏在水中平臺(tái)的一種實(shí)驗(yàn)，主要用于測(cè)試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)空間位置感和方向感的學(xué)習(xí)記憶能力，是學(xué)習(xí)記憶研究的首選經(jīng)典實(shí)驗(yàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能夠顯著縮短水迷宮實(shí)驗(yàn)中小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期，并能夠顯著增加穿過原平臺(tái)區(qū)的次數(shù)，說明吳茱萸堿可以提高 APPswe/PSΔE9小鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷，吳茱萸堿來源于蕓香科植物吳茱萸的干燥將近成熟果實(shí)。目前研究表明其具有以下作用：吳茱萸堿主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻遏細(xì)胞周期和抑制腫瘤組織侵襲和轉(zhuǎn)移抑制腫瘤［8，9］;使痛覺神經(jīng)鈍化而發(fā)揮其止痛作用［10］;吳茱萸堿為非刺激性香草酸受體激動(dòng)劑，與辣椒素的抗肥胖作用相似，它同時(shí)誘導(dǎo)熱量的產(chǎn)生和消散，防止內(nèi)臟周圍脂肪的積聚和體重增加起到減肥的作用［11］;在 RAW264.7細(xì)胞中，吳茱萸堿可以抑制低氧誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶2(COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)。同時(shí)可以抑制前列腺素E2的釋放，從而抑制低氧誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可以通過抑制HIF-1α而抑制COX-2 mRNA［12］。Han-Chieh Ko 等［13］研究表明，吳茱萸堿可以抑制LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，它可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)，從而降低降低一氧化氮的產(chǎn)生。

本研究也發(fā)現(xiàn)綠茶酚、磷酸川芎嗪片、丹參酮ⅡA、丹參素、一葉萩堿、黃芪皂甙、槲皮素均具有改善APPswe/PSΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型學(xué)習(xí)記憶損傷，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著差異。

綠茶酚存在于多種食物、藥用植物中，最主要是在茶葉中，它可以通過血腦屏障，具有抗氧化，抗炎，清除自由基，改善認(rèn)知等多方面的神經(jīng)保護(hù)作用。Lu等利用 D-半乳糖和 Aβ25-35分別注射到C57BL/6小鼠腹腔，成功制成學(xué)習(xí)記憶損傷模型，研究茶多酚對(duì)其的作用，通過行為學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)茶多酚可以明顯改善模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷［14］。

川芎嗪主要來源于植物川芎的根莖，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和腦血流的作用，近期研究顯示川芎嗪對(duì)海馬神經(jīng)元的Ca2+通道有阻滯作用，可以明顯保護(hù)海馬神經(jīng)元。而海馬神經(jīng)元與記憶密切相關(guān)。Zhang等［15］利用 C57BL/6J小鼠頸背部皮下注射D-半乳糖所造成的損傷模型，研究川芎嗪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響，在成功造模后給予川芎嗪治療，并采用水迷宮檢測(cè)，結(jié)果證明，川芎嗪能夠顯著改善模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。趙琳等［16］利用AlCl3灌胃和D2gal、NaNO2聯(lián)合腹腔注射造模兩種方法模擬AD動(dòng)物模型，研究川芎嗪對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響，結(jié)果顯示川芎嗪對(duì)兩種方法誘導(dǎo)的 AD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙均具有改善作用，并認(rèn)為這種作用是川芎嗪提高了機(jī)體的抗氧化水平而實(shí)現(xiàn)的。

圖2 通過水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)改善微循環(huán)、提高免疫力類中藥單體對(duì)APPswe/PSΔE9轉(zhuǎn)基因小鼠的作用Note： A： Determination of escape latency in hidden platform acquisition training;B：Analysis of numbers of crossing of the removedplatform area in the probe trial testing.*P＜0.05Fig.2 The effects of herbal monomers on improving microcirculation and immune function in AD mice models assessed by Morris water maze test

丹參素和丹參酮IIA主要來源于唇形科植物丹參和甘西鼠尾草的根。丹參素具有抗腦缺血損傷作用，丹參素可明顯縮小腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺損，并減少腦水含量。另外丹參素還具有抑制血小板的聚集改善各臟器微循環(huán)的作用。對(duì)于丹參酮IIA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用目前研究的很少，其主要用于治療心臟病。其具有改善微循環(huán)的作用［17］。

一葉萩堿來源于植物一葉萩的嫩枝葉及根。能興奮脊髓，增強(qiáng)反射及肌肉緊張度。體內(nèi)代謝較快，無蓄積。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小量能增強(qiáng)心肌收縮，并有抑制膽堿酯酶作用。

黃芪皂甙可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的殺傷性，并可直接調(diào)節(jié)對(duì)肌體有重要免疫功能的T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化增生。黃芪皂甙對(duì)多種自由基有良好的清除作用。

本研究結(jié)果顯示虎仗苷、白藜蘆醇、葛根素、延胡索乙素對(duì)APPswe/PSΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型學(xué)習(xí)記憶能力沒有影響。

虎仗苷主要來源于蓼科植物虎杖干燥根莖和根，虎杖甙是其中一種天然活性成分，其能夠抗氧化，阻止微循環(huán)中白細(xì)胞粘連，降血脂、抗脂質(zhì)過氧化，抗病原微生物，鎮(zhèn)咳、平喘抗菌、抗病毒保肝等作用。由于其所具有的抗氧化，降低血脂，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用［18］。

白藜蘆醇廣泛存在于種子植物中，尤其在新鮮的葡萄皮中含量最高。具有延緩衰老、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)心腦血管、抗腫瘤活性、抗菌抗病毒、抗肝炎，還具有抗氧化自由基以及雌激素樣作用。白藜蘆醇作為治療AD的藥物，最主要的原因是，白藜蘆醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有非常強(qiáng)的抗氧化作用，可以清除氧自由基;另外白藜蘆醇可以促進(jìn)Aβ降解，減少其聚積;白藜蘆醇可以抑制花生四烯酸所誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［19，20］。

葛根素來源于植物野葛干燥的根，徐曉虹等［21，22］研究發(fā)現(xiàn)，葛根素長(zhǎng)期治療可通過影響海馬谷氨酸能和γ氨基丁酸能系統(tǒng)改善雌激素剝奪引起的記憶損傷，該作用可能與葛根素的植物雌激素樣活性有關(guān)，葛根素可使卵巢摘除小鼠海馬組織的谷氨酸和γ氨基丁酸水平恢復(fù)正常。

延胡索乙素主要來自罌粟科植物延胡索塊莖，目前對(duì)它的研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響具有鎮(zhèn)痛作用，用于催眠、鎮(zhèn)靜與安定作用，抑制大鼠腦伏核神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率。

綜上所述，我們所選擇的中藥有效成分對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的機(jī)制包括：改善血流動(dòng)力學(xué)，改善微循環(huán)，抗氧化及自由基清除功能，以及調(diào)節(jié)免疫，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活化。大多數(shù)中藥單體在不同程度上可以改善腦組織功能，但對(duì)于模型小鼠行為學(xué)影響不明顯，而吳茱萸堿明顯改善模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷，因此有待于進(jìn)一步的研究，以期作為治療老年癡呆的候選藥物。

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Comparation of 12 Kinds of Herbal Monomers on the Learning and Memory effect on APPswe/PS1ΔE9Transgenic Mice

YUAN Shu-min，WANG Dong-mei，GAO Kai，DONG Wei，CAO Xing-shui，QIN Chuan，ZHANG Lian-feng
(Institute of Laboratory Animal Sciences，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine，Beijing 100021，China)

Objective To analyze the therapeutic effects of 12 herbal monomers on APPswe/PS1ΔE9transgenic mice，and to explore promising candidates for treatment of Alzheimer disease.Methods APPswe/PS1ΔE9transgenic mice at age of 5 months were randomized into 14 groups.One group was vehicle group(placibo)and one group was Aricept group as positive control.The other 12 groups were used for treatment with the 12 herbal monomers，respectively.The littermates of no-negative mice were used as normal control.Morris water-maze test was performed at 4 weeks after treatment to assess the nervous function.Results The evodiamine-treated mice showed significantly decurtated latency and increased number of crossings of the removed-platform area in Morris water maze test，compared with that of the vehicle group.Conclusions Evodiamine treatment can improve the learning and memory ability in APPswe/PS1ΔE9double-transgenic mice.

Alzheimer disease;Herbal monomers;Evodiamine;Morris water;Transgenic mice

R33

A

1671-7856(2011)04-0031-06

2010-10-11

10.3969/j.issn.1671.7856.2011.04.008

衛(wèi)生部項(xiàng)目，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類疾病動(dòng)物模型資源擴(kuò)展(200802036)和十一五新藥專項(xiàng)支持(2009ZX09501-026)。

袁樹民(1973-)，男，博士，主要研究方向：神經(jīng)退行性疾病病理生理學(xué)。

張連峰，zhanglf@cnilas.org;秦川，chuanqin@vip.sina.com