藥物溶出度儀機(jī)械性能驗(yàn)證方法的探討

北京市藥品檢驗(yàn)所（100035）樓舸 古海鋒

溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出條件下溶出的速率和程度。影響溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素主要有三個(gè)方面：①溶出實(shí)驗(yàn)儀器本身的物理參數(shù)因素，如槳葉、網(wǎng)籃的高度及其底端抖晃度，轉(zhuǎn)桿與溶出杯的中心度、垂直度等；②相關(guān)環(huán)境因素，如儀器的工作環(huán)境、噪聲、震動(dòng)等；③操作人員的熟練程度和準(zhǔn)確度等。前兩個(gè)因素可以概括為機(jī)械性能，其對(duì)溶出度實(shí)驗(yàn)最終結(jié)果是否準(zhǔn)確，有十分重要的影響[1][2]。本文探討了藥物溶出度儀機(jī)械性能驗(yàn)證方法及實(shí)測(cè)情況，強(qiáng)調(diào)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)溶出度儀機(jī)械性能驗(yàn)證的研究。

1 溶出度儀機(jī)械性能驗(yàn)證方法設(shè)計(jì)

1.1 現(xiàn)有機(jī)械性能驗(yàn)證 計(jì)量部門(mén)的溶出度檢測(cè)只局限在溫度、轉(zhuǎn)速兩項(xiàng)指標(biāo)。藥檢所普遍采用《溶出度測(cè)定儀檢定規(guī)程》的規(guī)定。轉(zhuǎn)藍(lán)旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度、槳板旋轉(zhuǎn)時(shí)擺動(dòng)幅度等五項(xiàng)指標(biāo)則基本靠肉眼觀(guān)察。

1.2 機(jī)械性能驗(yàn)證方案 12項(xiàng)指標(biāo)全部使用計(jì)量科學(xué)儀器，大大提高檢測(cè)的準(zhǔn)確度和科學(xué)性。見(jiàn)附表。

1.3 溶出儀機(jī)械驗(yàn)證試驗(yàn)具體方法

1.3.1 試驗(yàn)前預(yù)處理 將所有攪拌槳、轉(zhuǎn)籃、溶出杯卸下，洗凈干燥后待測(cè)；更換水浴箱內(nèi)的水浴溶液（無(wú)離子水）；將其放置在水平的試驗(yàn)臺(tái)上[3]。

1.3.2 儀器未啟動(dòng)，未安裝轉(zhuǎn)軸與溶出杯狀態(tài)下測(cè)量

1.3.2.1 記錄儀器標(biāo)牌上所有儀器信息 ①產(chǎn)品名稱(chēng)、型號(hào)；②主要技術(shù)參數(shù)；③出廠(chǎng)標(biāo)號(hào)和日期；④產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)；⑤制造單位名稱(chēng)；⑥執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的代號(hào)。

1.3.2.2 使用卡尺、深度尺、百分表攪測(cè)定拌槳、轉(zhuǎn)籃、溶出杯的規(guī)定尺寸 ①測(cè)定溶出杯的直徑（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；②溶出杯高度（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；③籃體內(nèi)徑（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；④籃體篩網(wǎng)凈高（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；⑤籃軸的直徑（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；⑥籃軸的直線(xiàn)度；⑦籃軸的同心度；⑧槳桿的直徑（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；⑨槳桿的直線(xiàn)度；⑩槳葉末端與轉(zhuǎn)軸間是否等距。

1.3.2.3 使用水平儀檢測(cè)儀器是否水平 儀器底座的坡度不得過(guò)1°，氣泡不得超過(guò)水平儀中的標(biāo)示范圍。

1.3.3 儀器未啟動(dòng)安裝轉(zhuǎn)軸與溶出杯狀態(tài)下測(cè)量

1.3.3.1 使用4英寸的直角尺對(duì)轉(zhuǎn)軸的傾斜度進(jìn)行檢查 轉(zhuǎn)軸軸線(xiàn)與溶出杯中心軸線(xiàn)的最大傾角為0.8°。

1.3.3.2 使用百分表測(cè)量攪拌槳是否在溶出杯的中心 籃軸是否在溶出杯的中心（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；槳桿是否在溶出杯的中心（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）。

1.3.3.3 使用直徑為25mm的測(cè)量鉤檢測(cè)攪拌軸與溶出杯底部的距離（手動(dòng)定位的儀器不測(cè)此項(xiàng)）；轉(zhuǎn)籃底部與溶出杯內(nèi)底部的距離（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；槳葉底部與溶出杯內(nèi)底部的距離（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）。

附表 檢測(cè)項(xiàng)目及方法比較

1.3.4 啟動(dòng)儀器

1.3.4.1 使用測(cè)速誤差不大于±1r/min的數(shù)字式轉(zhuǎn)速表測(cè)量攪拌軸的轉(zhuǎn)速，使轉(zhuǎn)軸的轉(zhuǎn)速在規(guī)定轉(zhuǎn)速的±4%范圍之內(nèi)（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）設(shè)定轉(zhuǎn)速為25r/min測(cè)量轉(zhuǎn)速；設(shè)定轉(zhuǎn)速為50r/min測(cè)量轉(zhuǎn)速；設(shè)定轉(zhuǎn)速為100r/min測(cè)量轉(zhuǎn)速；設(shè)定轉(zhuǎn)速為200r/min測(cè)量轉(zhuǎn)速。

1.3.4.2 將各溶出杯注入900ml水，調(diào)節(jié)水浴溫度觀(guān)察控制性能，待杯內(nèi)水溫至37℃后，使用精度不低于0.1℃的溫度計(jì)測(cè)量各溶出杯內(nèi)的水溫，應(yīng)恒定在±0.5℃范圍內(nèi)（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）。

1.3.4.3 將儀器轉(zhuǎn)速設(shè)定為100r/min，使用百分表測(cè)量攪拌軸的擺動(dòng)幅度 轉(zhuǎn)籃下緣的擺動(dòng)幅度不得偏離軸心1mm（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）；槳桿旋轉(zhuǎn)時(shí)A、B兩點(diǎn)的擺動(dòng)幅度不得超過(guò)0.5mm（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥典2010版）。

1.3.4.4 在最高轉(zhuǎn)速下運(yùn)轉(zhuǎn)，啟動(dòng)水浴循環(huán)裝置，使用振動(dòng)儀測(cè)量各溶出杯的振動(dòng)位移，不得大于0.1mm。

1.3.4.5 在最高轉(zhuǎn)速下運(yùn)轉(zhuǎn)，啟動(dòng)水浴循環(huán)裝置，聲級(jí)計(jì)在距離溶出儀1米處，測(cè)量前、后、左、右四點(diǎn)的噪聲，取平均值，不得大于60dB（A）（依據(jù)中華人民共和國(guó)藥物溶出試驗(yàn)儀行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）。

2 溶出儀機(jī)械性能驗(yàn)證與校正片相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD值關(guān)系

采用機(jī)械性能驗(yàn)證方案12項(xiàng)指標(biāo)，在2010年對(duì)兩臺(tái)溶出儀進(jìn)行驗(yàn)證和調(diào)校。綜合2008年和2009年數(shù)據(jù)，進(jìn)行機(jī)械校驗(yàn)后的溶出儀，指標(biāo)明顯優(yōu)于未進(jìn)行機(jī)械校驗(yàn)的溶出儀。

3 溶出儀機(jī)械性能驗(yàn)證在藥檢實(shí)際工作中的運(yùn)用

2010年北京某廠(chǎng)阿托伐他汀鈣片，多批次樣品，兩級(jí)三家藥檢所，三臺(tái)溶出儀檢測(cè)溶出度不合格。發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家溶出儀問(wèn)題：①轉(zhuǎn)軸直線(xiàn)度不合格；②溶出杯的尺寸雖在合格范圍內(nèi)但都在誤差范圍的邊緣；③水平度不合格。機(jī)械校驗(yàn)后當(dāng)天實(shí)驗(yàn)溶出度降低5%。將藥檢所溶出儀的溶出杯和溶出轉(zhuǎn)軸安裝在藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家的儀器上實(shí)驗(yàn)，得出的結(jié)論與藥檢所的實(shí)驗(yàn)報(bào)告基本一致，判定不合格。

4 小結(jié)

通過(guò)對(duì)北京地區(qū)可以搜集到的20臺(tái)不同型號(hào)溶出儀機(jī)械性能驗(yàn)證試驗(yàn)，筆者發(fā)現(xiàn)：①隨著儀器老化磨損，溶出儀相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD值隨使用時(shí)間推移，不斷下降；②每年都應(yīng)對(duì)溶出儀進(jìn)行機(jī)械校驗(yàn)，保持儀器性能的最佳值（例如：晃動(dòng)，藥典±2mm，最佳值0.75℃；溫度，藥典±0.5℃，最佳值± 0.1℃）；③因樣品多樣性和校準(zhǔn)片局限性，RSD值在規(guī)定范圍內(nèi)，檢驗(yàn)結(jié)果也可能存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)行溶出儀機(jī)械性能驗(yàn)證試驗(yàn)。