傾聽分子之音維護(hù)生命之美
——訪生命之美科技有限公司總裁、首席科學(xué)家張翼

文/高妍 張娜

傾聽分子之音維護(hù)生命之美
——訪生命之美科技有限公司總裁、首席科學(xué)家張翼

文/高妍 張娜

張翼總裁

生命科學(xué)是研究生命現(xiàn)象、生命活動(dòng)的本質(zhì)、特征和發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，以及各種生物之間、生物與環(huán)境之間相互關(guān)系的基礎(chǔ)科學(xué)。如何有效地控制生命活動(dòng)，能動(dòng)地改造生物界來(lái)造福人類是生命科學(xué)研究的最終目的。

但現(xiàn)階段，疾病仍是困擾人們生活的重要問(wèn)題之一。目前，仍有大量疾病不能有效控制和治療，其中尤以癌癥為甚。細(xì)致傾聽身體的聲音，有效預(yù)防和治療疾病，提升人類的生活質(zhì)量，是每個(gè)生命科學(xué)研究工作者的愿望。生命之美科技有限公司總裁和首席科學(xué)家、原武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授張翼就是一個(gè)地道的生科人。她以PTB蛋白和非編碼RNA的調(diào)控機(jī)制研究為契機(jī)，提供了相關(guān)疾病治療的新思路，開啟了生命科學(xué)研究的新征程。

革新傳統(tǒng) 解析生命之謎

PTB蛋白是一種RNA結(jié)合蛋白，因傾向結(jié)合RNA的多聚嘧啶串區(qū)，所以叫多聚嘧啶串結(jié)合蛋白(Polypyrimidine Tract Binding protein)。PTB蛋白是通過(guò)結(jié)合特定的RNA序列調(diào)控基因可變剪接的模式蛋白，在癌細(xì)胞中高表達(dá)并能促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，具有致癌性。

一直以來(lái)人們都認(rèn)為，PTB是可變剪接抑制蛋白，這在20年前已有定論，并被寫入教科書廣為傳播。但張翼帶領(lǐng)的研究組通過(guò)全新技術(shù)揭示出了PTB蛋白在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合靶基因的新特征，發(fā)現(xiàn)PTB蛋白不僅僅是一個(gè)“抑制者”，它在與RNA某些位置結(jié)合時(shí)，也會(huì)促進(jìn)可變剪接。

張翼介紹，基因是編碼蛋白質(zhì)或RNA的基本單位。人類和哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)基因的編碼區(qū)通常被多個(gè)非編碼的內(nèi)含子序列隔斷，每個(gè)被隔斷的編碼區(qū)片段稱為外顯子。一個(gè)蛋白質(zhì)基因的遺傳信息被轉(zhuǎn)錄進(jìn)入pre-mRNA后(前體信使RNA)，在一個(gè)名叫剪接體(spliceosome)的蛋白質(zhì)——RNA復(fù)合機(jī)器的幫助下，它的外顯子們常以不同方式被剪接在一起，形成具有不同遺傳信息的成熟mRNA(信使RNA)以表達(dá)不同功能的蛋白質(zhì)。這種外顯子以不同方式被剪接生成不同成熟的mRNA 的生物學(xué)反應(yīng)被稱為可變剪接。研究表明，人類90％以上基因的pre-mRNA都是可變剪接的。可變剪接的調(diào)控對(duì)細(xì)胞分化、發(fā)育、癌癥發(fā)生，以及干細(xì)胞功能維持等至關(guān)重要。相當(dāng)多的基因在癌細(xì)胞里特異性表達(dá)，其剪接方式也具有特異性。例如，在癌細(xì)胞里，有些癌基因的外顯子們會(huì)被特異剪接成支持癌細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的形式，以滿足癌細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的要求。而PTB蛋白是調(diào)控可變剪接模式的蛋白質(zhì)，它決定導(dǎo)演怎樣的主題。因此，如果能夠揭示PTB蛋白在細(xì)胞內(nèi)與RNA的結(jié)合機(jī)制及其基因調(diào)控模式，就能夠有效預(yù)防相關(guān)疾病的發(fā)生。

張翼，1992年畢業(yè)于南開大學(xué)生物系，1993年赴美留學(xué)，2000年5月獲得美國(guó)新澤西州醫(yī)科大學(xué)分子遺傳與微生物學(xué)系博士學(xué)位。同年，張翼受邀回國(guó)，任職于武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，負(fù)責(zé)核酶實(shí)驗(yàn)室，研究專長(zhǎng)是核酶RNA的折疊和結(jié)構(gòu)。2004年，張翼所在研究組開始可變剪接調(diào)控研究，她與加州大學(xué)圣地亞哥分校教授、武漢大學(xué)長(zhǎng)江學(xué)者講座教授付向東合作，共同指導(dǎo)研究組開展相關(guān)研究工作，自此闖進(jìn)了“以非編碼RNA為軸心的人類和哺乳動(dòng)物的基因表達(dá)調(diào)控研究領(lǐng)域”。

張翼介紹，他們當(dāng)時(shí)的研究策略非常明確，堅(jiān)決不做單基因調(diào)控研究的跟隨者，而要采取全新的角度，嘗試更高難度的、基因組水平上的可變剪接調(diào)控研究。研究組還包括當(dāng)時(shí)仍是研究生的薛愿超和周宇。確定方向后，研究組便開始了漫漫征途。

整個(gè)研究總共耗時(shí)4年多，但張翼說(shuō)，他們的絕大部分時(shí)間都用來(lái)建立新的技術(shù)和方法。如何使PTB蛋白與premRNA交聯(lián)、怎樣篩掉不需要的其他蛋白、如何捕獲標(biāo)簽、怎樣建立高效的測(cè)序方法……在3年多的不斷嘗試、驗(yàn)證、推倒重來(lái)的繁瑣過(guò)程之后，他們終于建立了核心技術(shù)CLIP-sep，即紫外交聯(lián)免疫共沉淀與高通量測(cè)序偶聯(lián)技術(shù)?！昂?jiǎn)單說(shuō)，就是先用紫外光把PTB蛋白和與它相互作用的pre-mRNA交聯(lián)到一起，然后做免疫沉淀，洗掉不相關(guān)的蛋白并降解掉不被PTB結(jié)合的RNA，捕獲我們想要的RNA；再對(duì)RNA進(jìn)行標(biāo)記，在末端加上已知序列的接頭進(jìn)行擴(kuò)增，獲得標(biāo)簽序列；最后進(jìn)行高通量測(cè)序，獲得了近500萬(wàn)個(gè)結(jié)合標(biāo)簽序列，最終定位了PTB蛋白在細(xì)胞基因組上的結(jié)合位置、結(jié)合狀態(tài)?！?/p>

河道管理是確保行洪安全、河勢(shì)穩(wěn)定的關(guān)鍵。重慶市河道水系發(fā)達(dá)，這對(duì)河道管理工作提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)。河道管理工作要適應(yīng)社會(huì)發(fā)展，修訂相關(guān)法律法規(guī)，調(diào)整相關(guān)管理措施，提高河道管理能力，達(dá)到防洪保安的目的，為重慶市經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展服務(wù)。

接下來(lái)的研究變得順理成章，“拿到圖譜以后，我們很快就找到了PTB蛋白可變剪接調(diào)控的新機(jī)制。之前的研究都關(guān)注PTB結(jié)合在可變外顯子兩側(cè)附近的結(jié)合，我們研究發(fā)現(xiàn)PTB會(huì)結(jié)合在遠(yuǎn)處與它相鄰的組成型外顯子的附近，然后我們用幾十個(gè)基因的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證，并總結(jié)了PTB結(jié)合Pre-mRNA的規(guī)律?！?/p>

張翼所說(shuō)的規(guī)律就是：“當(dāng)PTB離可變外顯子近的時(shí)候就會(huì)抑制靶基因的可變剪接，離它相鄰的組成型外顯子近的時(shí)候，靶基因的可變剪接就會(huì)被促進(jìn)?！币簿褪钦f(shuō)，PTB蛋白與RNA序列的結(jié)合位置決定了靶基因的可變剪接是被抑制還是被促進(jìn)，亦即“PTB蛋白可變剪接調(diào)控的位置效應(yīng)機(jī)制”。

這一研究成果革新了傳統(tǒng)觀念，是國(guó)際上第一次成功“看清”致癌蛋白在細(xì)胞內(nèi)幾乎所有靶標(biāo)的創(chuàng)舉，帶來(lái)了蛋白質(zhì)——RNA相互作用研究的全新氣息。有評(píng)價(jià)說(shuō)，它“不但對(duì)系統(tǒng)認(rèn)識(shí)可變剪接調(diào)控的意義重大，對(duì)認(rèn)識(shí)非編碼RNA所介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控也是至關(guān)重要的”，它能夠極大地促進(jìn)科學(xué)家更深刻全面地認(rèn)識(shí)PTB蛋白基因表達(dá)調(diào)控的角色，推動(dòng)相關(guān)應(yīng)用研究的進(jìn)展。

相關(guān)研究論文也于2009年12月24日作為封面論文刊登在Cell雜志子刊Molecular Cell上，成為世界范圍內(nèi)第三個(gè)研究組發(fā)表的第四篇相關(guān)領(lǐng)域的文章。最近，該抗癌機(jī)制被兩院院士評(píng)為“2010年中國(guó)十大科技進(jìn)展之一”。

抗癌靶標(biāo) 開啟生命之門

理論研究的最終目的是應(yīng)用推廣，那么這項(xiàng)研究成果的取得對(duì)于癌癥治療到底有多大的推動(dòng)力？

2009年3月由張翼教授組織召集的非編碼RNA與人類健康高層論壇在武漢大學(xué)舉行(會(huì)議代表前排左起：吳建國(guó)教授、朱大海教授、李伯良教授、陳潤(rùn)生院士、梁子才教授、屈良鵠教授、金由辛研究員、周蕙研究員；后排左起：劉默芳研究員、李雋教授、黎孟風(fēng)教授、張必良研究員、張翼教授、宋旭教授、邵寧生研究員、鄭曉飛研究員、莊詩(shī)美教授、荊清研究員、杜權(quán)教授、吳立剛研究員)。

張翼解釋，目前癌癥的通用治療方法，不管是放射療法還是化學(xué)療法都屬于粗線條療法，即放射線和藥物對(duì)所有細(xì)胞是“格殺勿論”的，它們并不能區(qū)別惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞，做到辨別治療。因?yàn)榘┘?xì)胞繁殖速度快，所以對(duì)它的殺傷力更強(qiáng)，能夠短期達(dá)到比較好的療效。但這類治療方法對(duì)正常細(xì)胞的殺傷，會(huì)逐漸破壞人的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生多種副作用，最終影響治療效果。

因此，尋求一種定向治療方法成為眾多科研工作者努力的方向。“如果我們能夠找到促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵基因，并把化療試劑直接帶進(jìn)癌細(xì)胞里殺掉基因，就能夠有效控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，PTB蛋白就是促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白。如能把它從細(xì)胞中敲除，大部分癌細(xì)胞就會(huì)死掉，能活下來(lái)的生長(zhǎng)速度也會(huì)顯著變慢?！睆堃斫忉屨f(shuō)。

因?yàn)镻TB蛋白自身的特點(diǎn)，它在癌細(xì)胞中高表達(dá)，卻在很多分化細(xì)胞比如神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞里不表達(dá)，這也提升了它作為癌癥治療靶標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，定向治療效果會(huì)很明顯。

另外，張翼也提醒大家多關(guān)注一些新鮮的角度和方向，比如PTB蛋白?！岸嗑坂奏ごY(jié)合蛋白，這長(zhǎng)長(zhǎng)的一串只是它的名字，并不能反映更深層次的內(nèi)涵，就像你只看一個(gè)人的名字并不能看出他的性格一樣?！钡∏∈且?yàn)槊郑蠹医o予了它與RNA多嘧啶串結(jié)合特征，以及該結(jié)合在影響可變剪接調(diào)控方面更多的關(guān)注?！捌鋵?shí)，除了調(diào)控可變剪接外，PTB蛋白還有原來(lái)不為人所知的、非常重要的生物學(xué)功能值得關(guān)注。我們研究組做了它在宮頸癌細(xì)胞里很多其他的調(diào)控作用機(jī)制研究，得到了多套關(guān)于PTB蛋白的數(shù)據(jù)?！?/p>

除了張翼研究組研究的宮頸癌細(xì)胞，還有已經(jīng)報(bào)道過(guò)的其他研究機(jī)構(gòu)做過(guò)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞等，令人驚奇的是PTB蛋白在這些細(xì)胞中都高量表達(dá)，并對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移起到重大作用。不僅對(duì)于腫瘤治療，PTB蛋白作為一種普遍表達(dá)的重要RNA結(jié)合蛋白，在神經(jīng)發(fā)育方面也產(chǎn)生著重要作用。張翼研究組的前期研究，是我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的，引領(lǐng)了以PTB蛋白為疾病治療新方法的研究方向。

張翼的研究不僅限于普遍表達(dá)的重要RNA結(jié)合蛋白，比如PTB介導(dǎo)的RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，也非常關(guān)注其他的人和哺乳動(dòng)物非編碼RNA的調(diào)控機(jī)制研究。

非編碼RNA是不參與蛋白質(zhì)編碼的RNA的總稱，是不被翻譯成蛋白質(zhì)的RNA，但它的功能滲透到基因表達(dá)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括從遺傳信息貯存、轉(zhuǎn)運(yùn)到生物化學(xué)反應(yīng)催化，以及基因表達(dá)調(diào)控的多種生理過(guò)程。

非編碼RNA研究是目前整個(gè)生命科學(xué)的前沿領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)，它在人體正?；顒?dòng)及疾病中都能夠起到非常重要的調(diào)控作用，比如調(diào)控基因組動(dòng)態(tài)性、細(xì)胞生物學(xué)以及發(fā)育編程。因此，對(duì)非編碼RNA的研究與人和哺乳動(dòng)物的健康息息相關(guān)，能夠在應(yīng)用研究上起到極大推動(dòng)作用，不僅是在疾病治療方面，還包括疾病診斷。

仍以癌癥為例，有資料表明，現(xiàn)在的癌癥治療沒(méi)有顯著成效，大部分是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)得太晚，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移。如果早期能夠發(fā)現(xiàn)，就可以通過(guò)外科手術(shù)把病灶清除，就不會(huì)威脅生命?！叭说纳眢w很神奇，它是有信號(hào)的。如果一個(gè)人快要得癌癥，在其分子水平就會(huì)有所表現(xiàn)，他的非編碼RNA就會(huì)發(fā)生變化。盡早診斷，就能有效提高生活質(zhì)量，不需要受放、化療之苦，更早的時(shí)候甚至有可能通過(guò)調(diào)整情緒逆轉(zhuǎn)身體病變的方向。”

張翼強(qiáng)調(diào)，癌癥治療真正重要的是把它控制在萌芽期，

2008年9月武漢大學(xué)RNA研究團(tuán)隊(duì)學(xué)術(shù)研討會(huì)留影(前排左三張翼教授，后排右四、右五即為Molecular Cell文章的共同作者周宇、薛愿超)。

早期診斷 提升生活質(zhì)量

而這就需要非常優(yōu)秀的、強(qiáng)勢(shì)的診斷技術(shù)?！耙袁F(xiàn)在的研究成果和未來(lái)研究方向來(lái)看，非編碼RNA在這個(gè)領(lǐng)域有極大的發(fā)展空間，它完全能夠做到非常靈敏的早期診斷，有效提高人們的生活質(zhì)量?！?/p>

近年來(lái)，我們國(guó)家越來(lái)越意識(shí)到生物高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的重要性，在基礎(chǔ)研究方面投入了很多。目前來(lái)看，我們國(guó)家現(xiàn)在已經(jīng)具備了足夠的基礎(chǔ)研究力量?jī)?chǔ)備，有條件做應(yīng)用研究?！芭c國(guó)際相比，我們的技術(shù)和思路并不比他們差什么?，F(xiàn)在大家都已經(jīng)看到了這個(gè)市場(chǎng)，就看誰(shuí)能更快地研究出臨床所需并推廣應(yīng)用。取之于臨床，用之于臨床，才會(huì)有意義?！钡珡堃硪脖硎荆A(chǔ)研究更多的還是給大家提供思路，要轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，還需要更專業(yè)的團(tuán)隊(duì)推進(jìn)，需要更多的人力物力投入，這是單個(gè)研究組所不能解決的問(wèn)題。

為了能夠全身心地投入到科研成果產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化中，張翼毅然辭去武漢大學(xué)的教學(xué)和研究工作，聯(lián)合有志人士成立了生命之美科技有限公司。

2011年1月生命之美科技有限公司部分員工合影

公眾教育 傳播生命之美

目前生命之美科技有限公司的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和人員配置都在緊鑼密鼓的籌備中，預(yù)計(jì)2011年春節(jié)后正式啟動(dòng)各項(xiàng)工作。對(duì)于公司的發(fā)展規(guī)劃，張翼已經(jīng)描繪出一幅壯美藍(lán)圖。

張翼介紹，生命之美將始終與生命科學(xué)前沿研究緊密切合，依托她個(gè)人和合作者多年儲(chǔ)備的基礎(chǔ)研究力量，聯(lián)合全國(guó)優(yōu)勢(shì)資源，以自身完備的基因組分析中心和基因組調(diào)控與人類健康研究實(shí)驗(yàn)室為技術(shù)支撐，打造一個(gè)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、能夠維護(hù)人類健康，傳播生命科學(xué)奧秘的平臺(tái)。

在張翼的規(guī)劃中，公司的首要工作是啟動(dòng)一個(gè)與PTB和非編碼RNA臨床診斷相關(guān)的大項(xiàng)目，項(xiàng)目已經(jīng)在籌劃中。張翼希望能夠聯(lián)絡(luò)組織全國(guó)的同行和各大醫(yī)院，共同合作研究不同腫瘤細(xì)胞中的PTB和非編碼RNA表達(dá)譜，以全面評(píng)估考量它們?cè)诓煌M(jìn)程的腫瘤細(xì)胞里的高表達(dá)情況，最終創(chuàng)立診斷標(biāo)簽。在這個(gè)項(xiàng)目中，生命之美將組織團(tuán)隊(duì)協(xié)調(diào)整個(gè)項(xiàng)目的運(yùn)營(yíng)，并提供大型儀器設(shè)備支撐，基因組分析中心承擔(dān)數(shù)據(jù)處理分析工作，基因組調(diào)控與人類健康研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)樣品處理。

張翼對(duì)該項(xiàng)目充滿信心：“我們計(jì)劃用一年的時(shí)間完成標(biāo)簽創(chuàng)立，順利的話2012年開始在臨床上進(jìn)行嘗試，輔助臨床診斷；5年后的目標(biāo)是面向高收入人群推廣檢測(cè)項(xiàng)目；用大概7年左右時(shí)間，把成本降低到普通人能夠承受的價(jià)位，把技術(shù)簡(jiǎn)化到像做體檢一樣方便，只要取到血樣就可以診斷與癌癥相關(guān)聯(lián)的一切情況?！?/p>

在輔助項(xiàng)目進(jìn)展的同時(shí)，公司的中心和實(shí)驗(yàn)室也會(huì)為整個(gè)研究領(lǐng)域的同行提供高新技術(shù)服務(wù)，打造生物科技的第三產(chǎn)業(yè)。

除此以外，張翼還有一個(gè)更加長(zhǎng)遠(yuǎn)的計(jì)劃——生命科學(xué)的公眾教育?！斑@是目前中國(guó)非常重要的，是整個(gè)生物科學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題，也是我在多年教學(xué)中得出的體驗(yàn)，那就是我們的研究應(yīng)該怎樣回饋大眾?！睆堃斫榻B，他們計(jì)劃把生命科學(xué)的最新研究成果，用動(dòng)漫和影視等親民的形式、通俗易懂的語(yǔ)言表現(xiàn)出來(lái)，針對(duì)不同人群做成不同版本，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)傳播，讓每個(gè)人都能了解生命科學(xué)，體會(huì)生命科學(xué)研究成果帶來(lái)的進(jìn)步，讓生命科學(xué)知識(shí)成為大眾生活常識(shí)的一部分。

“為什么生命科學(xué)這么讓人看好，因?yàn)樗N(yùn)涵的規(guī)律是很神奇、很新穎，富有創(chuàng)造力的。當(dāng)大眾能夠理解它的時(shí)候，它就會(huì)刺激大眾的想象力和創(chuàng)造力，讓公眾都具備創(chuàng)新性思維，這意義是不可估量的。能夠?yàn)閲?guó)家積攢一代極具創(chuàng)造力的人才，這對(duì)于生命科學(xué)領(lǐng)域乃至整個(gè)社會(huì)發(fā)展的推動(dòng)力都是不言而喻的。”張翼在談到這些時(shí)有些激動(dòng)，“我們都是中國(guó)科學(xué)研究的一分子，每個(gè)人都應(yīng)該有推動(dòng)國(guó)家發(fā)展的意識(shí)，中國(guó)人更應(yīng)該有服務(wù)世界的意識(shí)?！憋@然，她的規(guī)劃藍(lán)圖比我們想象的更寬廣、更宏偉。