門倩妮,朱光明＊,許碩貴

(1.西北工業(yè)大學應用化學系,陜西西安710129;2.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院骨科,上海200433)

生物降解性形狀記憶聚合物及其在生物醫(yī)學工程方面的應用

門倩妮1,朱光明1＊,許碩貴2

(1.西北工業(yè)大學應用化學系,陜西西安710129;2.第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院骨科,上海200433)

綜述了生物降解性形狀記憶聚合物如聚乳酸、聚己內酯、聚氨酯等的最新研究進展及其形狀記憶機理。聚乳酸、聚己內酯和聚氨酯分別是通過相態(tài)轉化、物理或化學交聯(lián)以及相分離來實現(xiàn)形狀記憶特性的。著重討論了生物降解性形狀記憶聚合物在生物醫(yī)學工程領域的應用研究現(xiàn)狀,詳述了其在藥物緩釋、醫(yī)療器械、骨組織以及手術縫合線方面的應用,并展望了生物降解性形狀記憶聚合物今后的發(fā)展前景。

聚乳酸;聚己內酯;聚氨酯;生物降解;形狀記憶聚合物;生物醫(yī)學工程

0 前言

生物降解性形狀記憶聚合物是一種新型的生物醫(yī)用材料,與傳統(tǒng)的醫(yī)用形狀記憶合金相比,具有可回復形變量大、記憶效應顯著、感應溫度低和易加工成型等優(yōu)點,同時兼具優(yōu)異的生物相容性和寶貴的生物降解吸收性,廣泛應用于骨組織內固定[1]、血栓治療[2]、手術縫合線[3]、血管手術夾[4]、人造器官修復[5]和藥物釋放[6]等生物醫(yī)學工程領域,充分顯示了生物降解性和形狀記的憶雙重優(yōu)越性,適應了生物醫(yī)學聚合物的發(fā)展潮流,倍受科學界專家學者的廣泛關注。

1 生物降解性形狀記憶聚合物的種類

1.1 可生物降解形狀記憶聚乳酸

高相對分子質量的聚D,L-乳酸大分子呈無規(guī)則纏繞的無定形狀態(tài),其玻璃化轉變溫度(Tg)為55℃左右,在 Tg以上5～10℃的范圍內,玻璃態(tài)轉變?yōu)橄鹉z態(tài),在外力的作用下,材料的伸長導致分子鏈的空間排布有了方向性,使分子鏈不得不順著外力場的方向舒展開來,當這種變形至期望的形狀時,在保持應力的條件下,將材料冷卻,使可逆相進入玻璃態(tài),分子鏈被凍結,材料硬化成穩(wěn)定的固形體;另一方面,由于大分子的纏結阻止了分子間的滑移,當變形后的固形體在被加熱至橡膠態(tài)時,熱運動力圖使分子鏈無序化,以便回復到卷曲狀態(tài),這就形成了回復力,變形后的固形體回復至原來的形狀,即完成了一個記憶循環(huán)[7]。表1列出了一些不同相對分子質量的聚D,L-乳酸的形狀記憶效應[3]。

表1 不同相對分子質量的聚乳酸的形狀記憶特性Tab.1 Shapememo ry characteristics of poly(lactide acid) with different relativemolecular weight

1.2 可生物降解形狀記憶聚己內酯

聚己內酯屬于半結晶性聚合物,溫度一旦達到其熔點(64℃)即呈熔融狀態(tài),不具有形狀記憶特性。利用物理方法(如輻射交聯(lián))或化學方法(如過氧化物)交聯(lián)后,聚合物被加熱到其熔點以上時不再熔融,而是呈高彈態(tài),因此,可以施加外力使其變形,在其形變狀態(tài)下冷卻結晶,凍結應力。當再加熱到熔點以上時,結晶熔化,應力釋放,材料回復到原來的賦形狀態(tài),完成一個記憶循環(huán)。

Lendlein等[8]采用聚己內酯二醇與甲基丙烯酰氯反應生成聚己內酯二甲基丙烯酸酯,其含有雙鍵結構,可發(fā)生交聯(lián),形成交聯(lián)網絡結構,以實現(xiàn)形狀記憶特性。朱光明等[9]采用γ射線對聚己內酯與多官能度聚酯丙烯酸酯(PEA)進行強化輻射交聯(lián)。結果表明,含有雙鍵的多官能度單體對輻射交聯(lián)具有明顯的促進作用。交聯(lián)后材料的最大形變率可達到800%～900%(聚氨酯的最大形變率為400%),可回復形變量大,感應溫度低,形變回復溫度在55℃左右,可以應用于人體等低溫場合。此外,Kyung等[10]成功合成了多面體低聚倍半硅氧烷-聚己內酯(POSS-PCL)物理/化學交聯(lián)雙網絡結構的遠鰲聚合物,當POSS含量較高時,溫度分別在 Tg,PCLTm,POSS時具有2個高彈平臺。Behl等[11]發(fā)現(xiàn)聚己內酯-聚環(huán)己基甲基丙烯酸酯共聚物(PCHMA)網絡在聚己內酯質量分數(shù)為35%～60%時具有三形狀效應,即可實現(xiàn)由形狀A到B再到C的轉變,其中PCHMA相和聚己內酯相都起到固定暫時形變的作用。

1.3 可生物降解形狀記憶聚氨酯

由二異氰酸酯與具有一定相對分子質量的端羥基聚醚或聚酯反應生成氨基甲酸酯的預聚體,再用多元醇如丁二醇等擴鏈后即可合成具有微相分離結構的多嵌段聚氨酯。這種嵌段聚氨酯分子的軟段部分(聚酯或聚醚鏈段)和硬段部分(氨基甲酸酯鏈段)的聚集狀態(tài)、熱行為是不一樣的。由線形聚酯或聚醚構成的軟段部分的 Tg較低,具有一定的結晶度,且熔點不高。硬段的氨基甲酸酯鏈段聚集體由于其分子間存在氫鍵,具有較高的 Tg。聚氨酯分子結構的這種異同性導致分子間發(fā)生相分離。這種兩相結構賦予聚氨酯分子形狀記憶功能。其中軟段的聚酯部分為可逆相,硬段聚集成的微區(qū)起物理交聯(lián)點的作用。通過調節(jié)聚氨酯分子中軟、硬段組分的種類、含量等,可獲得具有不同記憶溫度(-30～70℃)的聚氨酯形狀記憶材料[12-13]?？缮锝到庑螤钣洃浘郯滨ヒ话阋跃奂簝弱?、聚乳酸、聚乙交酯或聚乙丙交酯等聚酯作為軟段,以2,6-二異氰酸酯、1,4-二異氰酸酯或六亞甲基二異氰酸酯等[14]脂肪族二異氰酸酯為硬段,它們在體內降解產物安全且無毒副作用。

Zhu等[15]報道了聚氨酯離子聚合物的形狀記憶效應和可逆相的結晶過程。結果表明,硬段中的離子基顯著減慢了可逆相的晶體增長。當物理交聯(lián)作用足夠強,結晶速率對形變固定比率起決定作用;相反,當物理交聯(lián)作用被削弱,結晶速率對形變固定比率影響減小。A lteheld等[16]用端羥基星形預聚物和脂肪族二異氰酸酯反應制備了一種新型交聯(lián)結構的可降解形狀聚氨酯。這種端羥基星形結構的預聚物中間的鏈段較小,使其更易降解,其形狀記憶特性是通過星形預聚物的三元醇和四元醇引發(fā)劑構成的交聯(lián)點實現(xiàn),材料的轉變溫度可通過預聚物的 Tg來調節(jié)。Pamela等[17]合成了一種以POSS作為硬段的生物降解性熱塑性聚氨酯。結果表明,硬段中引入 POSS使得材料在 Tg以上彈性優(yōu)越,這主要歸因于 POSS結晶化所形成的物理交聯(lián)點。

2 在生物醫(yī)學工程領域的應用

2.1 在藥物緩釋中的應用

Christian等[18]采用外消旋乳酸單體/乙二醇共聚的四羥基螯合物與由脂肪族二異氰酸酯合成的聚氨酯共聚制備可生物降解的熱致型形狀記憶網狀物,并將其作為擔載藥物的基體,他們給出可降解的形狀記憶網絡控制藥物釋放的一種模型,相關作用機制如圖1所示。

將材料加工成圖1中最左邊的形狀,擔載藥物顆粒后,在 Tg以上對其施加外力,賦形成為圖1中的第二種形狀,然后通過微創(chuàng)手術技術植入人體病灶部位,在體溫的熱驅動下發(fā)生形狀記憶效應,形狀回復到起始展開的狀態(tài),以實現(xiàn)藥物釋放。在完成了治療目的后,可自行在人體內發(fā)生降解,而不須二次手術將其取出。

圖1 藥物緩釋作用機理Fig.1 Mechanism for controlled drug release

Nagahama等[19]由交聯(lián)星形支化的ε-己內酯和己二異氰酸酯制備可生物降解的形狀記憶聚合物網絡。結果表明,該網絡結構不但能夠在低溫下發(fā)生響應,而且還具有敏銳的熱轉變溫度。在37～39℃溫度范圍內加熱,有90%的形狀可得到回復;42℃下,10 s內即可達到完全形變回復。此外,在該網絡結構中添加茶堿等藥物的形狀記憶材料,還可以被用來控制藥物釋放,在磷酸緩沖液(p H=7.4)中持續(xù)釋放茶堿的時間長達1個月。

Xiao等[20]等用交聯(lián)的聚己內酯作為藥物載體,通過添加聚癸二酸酐,用溶液鑄膜法合成了一種具有生物降解性且降解速率可調的形狀記憶復合材料。另外,添加聚癸二酸酐不會對聚己內酯的形狀記憶性產生影響。

2.2 在醫(yī)療器械中的應用

利用生物降解性形狀記憶聚合物的形狀記憶特性,可以將其應用于各種醫(yī)療設備的智能控制系統(tǒng)中。它被用作醫(yī)療器械的最大優(yōu)勢就是利用其形狀記憶優(yōu)勢,以很小的形狀被植入,然后在溫度刺激下形變回復,起到治療的作用。

M aitland等[21]設計了一種基部縮小的動脈瘤模型,在體外模擬了用發(fā)泡形狀記憶聚合物制得的裝置膨脹充滿動脈瘤的過程。該發(fā)泡的形狀記憶聚合物是由己二異氰酸酯、N,N,N′,N四(2-羥丙基)乙二胺和三乙醇胺組成,其 Tg為45℃,具有開孔泡沫結構,如圖2(a)所示。在 Tg以上將發(fā)泡的形狀記憶聚合物在與紅色二極管激光器相連的漫反射光纖維上壓縮賦形成泡沫崩塌形狀,如圖2(b)所示,接著冷卻至室溫定形,然后將其輸送到動脈瘤模型中。結果發(fā)現(xiàn),在激光加熱的刺激下,發(fā)泡的形狀記憶聚合物在體外動脈瘤模型內發(fā)生膨脹。Ward等[22]用同樣的材料設計制造了一種由可擴張的形狀記憶聚合物支架和與支架一端相連的可膨脹的形狀記憶聚合物泡沫材料組成的裝置,并連有激光加熱設備。當其被植入到一個模擬人體腦動脈瘤的模型中時,支架在載瘤動脈中撐開血管,以提供通暢的血流通道,泡沫材料即可完全充滿動脈瘤內腔,在瘤內作為栓子,起到閉塞動脈瘤的作用。圖3為支架和發(fā)泡材料進行形狀回復過程的正面和側面效果圖。

圖2 形狀記憶聚合物泡沫Fig.2 Shape memo ry polymer foam

圖3 形狀記憶聚合物支架-泡沫裝置在動脈瘤模型中的形狀回復過程Fig.3 Shapememo ry polymer stent-foam device in the fusiform aneurysm model

Shadi等[23]報道了以聚氨酯/聚己內酯共混物作為一種可植入的且具有形狀記憶特性的心血管支架。研究表明,通過改變共混物的組成和結晶條件,可調節(jié)形變回復溫度。當聚氨酯/聚己內酯組成比為70/30時,其形變回復溫度被調控至人體溫度;同時,優(yōu)異的生物相容性也證實了它在醫(yī)學領域中潛在的應用前景。

2.3 在骨組織中的應用

脂肪族聚酯類形狀記憶聚合物由于其本身的可降解性和生物相容性,可用于骨折的內固定。Langer等[4]報道了用聚乳酸形狀記憶材料來固定斷裂骨頭的方法,聚乳酸最終會被降解和吸收而不會對傷口和人體有危害,無須二次手術,減輕了病人的痛苦。M igneco[24]和Sabine等[25]分別報道了可生物降解脂肪族聚酯(聚丙三醇-十二烷酸酯)和具有形狀記憶特性的聚己內酯二甲基丙烯酸酯網絡(PCLDMA)可作為骨組織支架應用于骨組織中。PCLDM A的形變回復率高達93%,轉變溫度為54℃,避免了手術過程中在體溫環(huán)境下發(fā)生的不必要的形變回復,利于植入手術的進行。另外,PCLDMA被證實對多種生物體細胞都有很好的生物相容性。

2.4 在手術縫合線中的應用

聚乳酸等形狀記憶材料在手術縫合和綁縛血管方面還具有特殊的應用。Lendlein等[26]研究發(fā)現(xiàn)聚乳酸等形狀記憶材料作為手術縫合線,具有可控的內應力,在使用時以松弛的狀態(tài)縫合傷口,當溫度升高到其形狀回復溫度時,由于預置的回復力使手術縫合線收緊,縫合傷口。若將材料末端二次成型為收緊的打結狀態(tài),則在溫度刺激下,會自行打結。將要綁縛的血管末端插入二次成型后的形狀記憶材料空腔內,然后通過一定溫度的生理鹽水使其回復到最初的形狀,可以緊緊地綁住血管從而起到止血的作用[4]。

3 結語

生物降解性形狀記憶聚合物與傳統(tǒng)的醫(yī)用形狀記憶合金相比,具有優(yōu)異的形狀記憶特性(高的應變固定率、可控的應變回復速率)、優(yōu)良的生物相容性以及寶貴的生物降解吸收性,且易加工成型,是難得的生物醫(yī)用材料。此外,研究者亦可通過材料結構設計來調控其降解速率、形狀回復溫度以及力學性能,以實現(xiàn)不同的醫(yī)療用途,有望部分替代形狀記憶合金,用于力學性能要求相對較低的外科植入物。通過微創(chuàng)手術技術,升溫后對生物降解形狀記憶聚合物施加外力以使其發(fā)生形變,以壓縮的形狀通過很小的切口植入人體,然后在體溫的刺激下回復原始形狀以實現(xiàn)醫(yī)療用途,最終被人體吸收、降解為小分子,并隨正常的新陳代謝排出體外,無須再次手術[27]。這一技術使一些常規(guī)方法難于完成的手術得以進行,在特殊的人體手術過程中起到非常簡便的作用。隨著生物降解形狀記憶聚合物研究的不斷深入,預期其在微創(chuàng)手術領域會有更廣泛的發(fā)展前景,相信生物降解形狀記憶聚合物會為風險高、難度大的治療帶來新突破,為人類健康帶來福音。

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Biodegradable Shape Memory Polymers and Their Application in Biomedical Engineering

M EN Qianni1,ZHU Guangming1＊,XU Shuogui2
(1.Department of App lied Chemistry,Northwestern Polytechnical University,Xi’an 710129,China;2.Department of Orthopedics,Changhai Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200433,China)

The latest advances in biodegradable shapememory poly(lactide acid),polycaprolactone,and polyurethane were review ed.The shap memory mechanism s,including phase transforming,physical or chemical cross-linking and phase separation were discussed in briefly.The applications of biodegradable shape memory polymers in drug release,medical instrument,surgery seam,and bone tissue engineering were introduced and discussed.In addition,their trends of development in the future were prospected.

poly(lactide acid);polycaprolactone;polyurethane;biodegradation;shape memory polymer;biomedical engineering

TQ324.8

A

1001-9278(2011)04-0017-05

2010-11-11

＊聯(lián)系人,gmzhu@nwpu.edu.cn