李桂賢

廣西北流市人民醫(yī)院兒科 537400

咳嗽變異性哮喘(CVA)是哮喘的一種特殊類型,1972年G lauser最早提出CVA這一概念[1],此后又有其他名稱如咳嗽型哮喘、隱匿型哮喘、過敏性咳嗽[2],是兒童慢性咳嗽最常見的原因,以持續(xù)性或反復(fù)發(fā)作咳嗽為主要癥狀而無喘息癥狀和體征。有報道,5%～6%的支氣管哮喘患者出現(xiàn)典型的哮喘癥狀之前數(shù)年可以表現(xiàn)為咳嗽,兒童的患病率高于成年人[3],約占0.77%～5.0%[4]。CVA傳統(tǒng)治療是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,支氣管擴張劑和抗組胺藥治療,但這些治療均存在著不同程度的不良效應(yīng)和依從性差的情況。隨著對CVA發(fā)病機制研究的深入,白三烯受體拮抗劑(LTRAs)治療CVA的效果得到了認可和重視,為治療CVA提供了新的選擇。本文就LTRA s治療CVA的研究進展作一綜述。

1 CVA的病因及發(fā)病機制

CVA的發(fā)病機制尚不清楚,多數(shù)認為與典型哮喘發(fā)病機制相似,可能與感染、遺傳因素、環(huán)境及理化因素等有關(guān),是一種由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥,以氣道高反應(yīng)性為特點[5,6]。目前認為,其氣道高反應(yīng)性是由于嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等釋放炎癥介質(zhì)如白細胞介素、組織胺、內(nèi)皮素等引起的氣道慢性非特異性炎癥。CVA的氣道病理改變?yōu)檠装Y,即炎癥細胞浸潤,小血管充血滲出,支氣管黏膜下肥大細胞活化,其黏膜水腫,上皮細胞脫落等表現(xiàn)與典型哮喘相似。支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn),CVA患兒支氣管黏膜上皮厚7.1μm,伴喘息的哮喘患兒厚約8.6μm,正常者僅為5.0μm,故支氣管黏膜上皮增厚是CVA患兒氣道重塑的一個病理特征,新近研究發(fā)現(xiàn),CVA組SP免疫反應(yīng)神經(jīng)密度顯著高于典型哮喘組及正常對照組,說明氣道感受器神經(jīng)異?？赡芘c咳嗽受體的高反應(yīng)性有關(guān),這可能也是CVA的病理特征[7]。近年研究發(fā)現(xiàn)在介導(dǎo)哮喘發(fā)生的多種介質(zhì)中,白三烯(LTS)是引發(fā)哮喘的一種重要炎性遞質(zhì)。它由嗜酸性粒細胞(Eos)、肥大細胞等炎性細胞合成并釋放,能導(dǎo)致氣道平滑肌收縮、黏液分泌和血管通透性增高。LTS參與哮喘發(fā)病三個基本病理改變過程,即氣道阻塞、支氣管高反應(yīng)性和Eos聚集。Denburg等[8]研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期和發(fā)作后數(shù)周內(nèi),在肺泡液、血液和尿液內(nèi)LTS含量上升。也有研究證實,白三烯能誘發(fā)哮喘患者氣道和其他組織產(chǎn)生大量的前炎性反應(yīng),即平滑肌痙攣、血液改變、血漿滲出、黏液分泌和炎性細胞活化,因此,白三烯在哮喘發(fā)病機制中起到重要作用[9]。CVA是哮喘的一種潛在形式或是哮喘的先兆表現(xiàn),表現(xiàn)為夜間和(或)清晨的發(fā)作性咳嗽,運動或哭鬧時咳嗽加重,無感染征象,無喘息和哮鳴音。CVA之所以僅出現(xiàn)咳嗽而無喘息,目前有三種解釋[10]:(1)CVA的咳嗽受體敏感性增高,且比典型哮喘具有更高的致喘閾值;(2)CVA的氣道高反應(yīng)性程度低于典型哮喘;(3)咳嗽受體主要分布在大氣道,炎癥介質(zhì)的化學刺激和支氣管收縮致氣道機械性變形的物理刺激,均可作用于大氣道的咳嗽受體,臨床表現(xiàn)以咳嗽為主;相反,在缺乏咳嗽受體的小氣道病變,臨床表現(xiàn)則以喘息多見。臨床特點主要表現(xiàn)為刺激性干咳,咳嗽較為劇烈,夜間咳嗽為其重要特征。引起夜間咳嗽的原因與氣道高反應(yīng)性、氣道直徑及氣道炎癥反應(yīng)的周期性變化有關(guān),其機制為[11]:(1)夜間氧自由基增加致支氣管平滑肌收縮,氣道直徑變小;(2)迷走神經(jīng)張力增加,導(dǎo)致氣道痙攣和分泌物增多,炎性細胞及炎癥介質(zhì)夜間活躍;(3)與肺功能生理節(jié)律變化有關(guān)。

2 白三烯受體拮抗劑治療CVA的依據(jù)及機制

目前,吸入性糖皮質(zhì)激素是控制呼吸道炎性反應(yīng)及防止呼吸道重塑的首選藥物[12],與全身性使用糖皮質(zhì)激素相比,吸入性糖皮質(zhì)激素的全身性不良反應(yīng)已明顯減少,但部分患者吸入推薦劑量的糖皮質(zhì)激素亦可引起不同程度的全身性不良反應(yīng),且個別哮喘患者即使吸入超過推薦劑量的糖皮質(zhì)激素亦不能使哮喘癥狀得到控制,因此,開發(fā)既能有效控制呼吸道炎癥性反應(yīng)及呼吸道重塑的發(fā)生,又無明顯全身性不良反應(yīng)的抗哮喘藥物成為目前哮喘防治藥物發(fā)展的重要方向。且已證實,白三烯是哮喘發(fā)病機制中最重要的炎癥介質(zhì)之一,其受體拮抗劑對部分哮喘患者具有肯定的臨床療效,對部分激素無效和效果差的患者有效,和吸入性糖皮質(zhì)激素合用有協(xié)同作用,可以減少吸入糖皮質(zhì)激素的劑量能有效控制哮喘癥狀,改善肺功能,減少哮喘急性發(fā)作,減少患者急診和住院天數(shù)。由于白三烯中主要致病成分為半胱氨酰白三烯(cysLT1),故阻斷白三烯的作用就能有效的控制并預(yù)防哮喘發(fā)作。白三烯受體拮抗劑目前已上市的有孟魯司特、扎魯斯特和普侖魯司特,其中孟魯司特是一種強效選擇性白三烯受體拮抗劑,能與人體呼吸道中cysLT1受體高度選擇性結(jié)合,從而阻斷白三烯的病理作用,即通過阻斷cysLT1與存在于各種細胞表面的受體結(jié)合,使cys-LT1的致炎效果被中斷,從而減輕黏膜水腫,氣道分泌物增加,以緩解平滑肌痙攣,減少炎性細胞在氣道壁的浸潤,從而改善氣道高反應(yīng)性[13,14]。而這些作用主要通過以下機制來完成[15～17]:(1)抑制呼吸道Eos炎性反應(yīng),能降低cysLT1誘導(dǎo)的黏附分子Mac-1表達和 Eos游走遷移,抑制白三烯 D4(LTD4)刺激的增殖和活化,減少氣道 Eos浸潤;(2)抑制炎性反應(yīng)介質(zhì)和細胞因子釋放,包括IL-5、IL-13、血管細胞黏附分子、IgE的產(chǎn)生和分泌,起抗感染作用;(3)改善肺功能,降低呼吸道高反應(yīng)性;(4)抑制呼吸道 LTD4釋放;(5)抑制呼吸道重塑。王華等[18]研究表明,白三烯拮抗劑能顯著抑制哮喘患者血清IL-5水平,減輕哮喘呼吸道阻塞和呼吸道高反應(yīng)性的程度,減少哮喘發(fā)作次數(shù),改善哮喘癥狀以及減少腎上腺素能受體激動劑吸入次數(shù)。最近有人研究發(fā)現(xiàn)[19],孟魯司特還可降低小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的蛋白水平。

3 白三烯受體拮抗劑臨床應(yīng)用及效果評價

白三烯受體拮抗劑是近10年來發(fā)展起來的一類新型非類固醇類抗炎藥,國內(nèi)外已先后用于治療哮喘、毛細支氣管炎及過敏性鼻炎,且取得了良好效果。國外研究顯示孟魯司特治療CVA有較好療效[20,21]。一項在全世界范圍內(nèi)93個研究中心的大型隨機對照臨床試驗,兒童口服4mg/d孟魯司特12周與口服安慰劑相比,顯示該藥能明顯抑制中度持續(xù)性哮喘,白天、夜間癥狀,β受體激動劑的應(yīng)用,有哮喘癥狀的天數(shù),外周Eos等均有顯著差異[22]。國內(nèi)諸多研究已經(jīng)證實,孟魯司特治療小兒CVA療效肯定,不良反應(yīng)少,患者依從性好。葉國英等[23]對52例患兒隨機分為治療組32例、對照組20例,治療組在對照組綜合治療(每天普米克令舒0.5mg霧化吸入,氯雷他定糖漿口服)的基礎(chǔ)上加用孟魯司特治療,其總有效率為 93.8%,優(yōu)于對照組的55.0%。賈軍峰[24]收治246例CVA患兒,分別予以孟魯司特(126例)、糖皮質(zhì)激素(120例)治療,結(jié)果前者總有效率為94.44%,后者為94.16%,顯示孟魯司特治療CVA能達到吸入糖皮質(zhì)激素的效果。賈曉琴[25]對43例CVA患兒在鹽酸丙卡特羅和酮替芬治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特治療,有效率為90.70%,效果優(yōu)于鹽酸丙卡特羅和酮替芬治療對照組。郭呈芳[26]對60例患兒在基礎(chǔ)治療(吸入丙酸倍氯米松及支氣管擴張劑)的同時予以孟魯斯特口服,總有效率達98.33%,優(yōu)于基礎(chǔ)治療的對照組(P＜0.05),認為孟魯司特與β2受體激動劑及腎上腺皮質(zhì)激素有協(xié)同作用。孫利群等[27]也觀察到,孟魯司特聯(lián)合β2受體激動劑(鹽酸班布特羅)治療兒童CVA明顯優(yōu)于使用酮替芬聯(lián)合鹽酸班布特羅治療,療效也與吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鹽酸班布特羅治療無明顯差異,但孟魯司特在安全性、方便性和依從性上明顯優(yōu)于激素類藥物。何智敏及郭慶娟等[28,29]的研究也得出同樣的結(jié)果。最近一些學者注意到,小劑量激素治療的同時加用孟魯司特治療可更明顯改善哮喘癥狀[30]。研究已證實糖皮質(zhì)激素主要作用于炎癥的起始階段,而白三烯拮抗劑主要作用于炎癥的遲發(fā)階段,能抑制速發(fā)相,降低外周血Eos數(shù)量,降低呼出氣中的一氧化氮,并與吸入糖皮質(zhì)激素對 Eos有互補作用。國內(nèi)多篇文獻[31～34]報道孟魯司特聯(lián)合布地奈德氣霧劑治療CVA,顯示兩者合用較單用激素能更有效控制哮喘發(fā)作,可進一步改善肺功能,同時,兩藥合用可以影響炎癥的雙重路徑,不僅可阻斷皮質(zhì)激素敏感遞質(zhì),也可以阻斷皮質(zhì)激素不能抑制的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑的作用[35]。此外,楊遜[36]應(yīng)用孟魯司特聯(lián)合抗組胺藥開瑞坦治療小兒CVA 60例,總有效率達96.67%,顯示孟魯司特除可快速高效阻止組胺與H 1受體結(jié)合外,還有抗過敏和抗炎等方面的效應(yīng)。黃鳳毛等[37]觀察孟魯司特對CVA血液流變學及血清IL-8、IL-10水平的影響,顯示該藥可以改善血液流變學以改善患者肺功能的變化,緩解氣道炎癥,減少激素及β2受體激動劑用量,對CVA患者臨床療效肯定及有較好的預(yù)防作用。

綜上所述,白三烯及其受體拮抗劑在CVA的發(fā)病及治療的研究已取得突破性進展,為臨床治療CVA提供了一種安全、有效的方法,諸多研究已表明,白三烯受體拮抗劑對控制CVA癥狀、減少復(fù)發(fā)率具有其他藥物無法比擬的作用。隨著白三烯在CVA發(fā)病機制中的作用逐漸被弄清楚,白三烯受體拮抗劑在防治CVA將扮演更加重要的角色。然而,對白三烯拮抗劑的遠期療效及其對皮質(zhì)激素的協(xié)同作用仍需積累更多資料,是今后研究的重要課題。

[1] Johnson D,Osborn LM.Cough Varian t asthma:a review of the clinical literatu re〔J〕.JAsthm a,1991,28(2):85-90.

[2] O'connell EJ,Rojas AR,Sachs M I.Cough-type asthm a:a review〔J〕.ANN A llergy,1991,66(4):278-282.

[3] 曹光哲,王雪紅.小兒咳嗽變異性哮喘48例臨床誤診分析〔J〕.齊魯醫(yī)學雜志,2004,19(1):69-70.

[4] 趙江華,翟婷婷.阿斯美聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異型哮喘療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(34):4409-4410.

[5] 陳莉文,肖波,席玉勝,等.咳嗽變異型哮喘32例臨床分析〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2004,14(3):107-108.

[6] 馬洪明,朱禮星,賴克方.不明原因慢性咳嗽的診斷探討〔J〕.中華結(jié)合和呼吸雜志,2003,26(11):675-678.

[7] Lee SY,Kim MK,Shin C,et a l.Substance P-inmuno reactive nerves in endobron chial〔J〕.Respiration,2003,70(1):49-53.

[8] Denburg JA,Sehm i R,Uphan J.Regulation of IL-5 receptor on eosinophil progenitors in allergic inflammation:role of retinoic acid〔J〕.Int A rch A llergy Immunol,2001,124(1-3):246-248.

[9] 段曉峰.孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘療效觀察〔J〕.臨床醫(yī)學,2010,30(10):90-91.

[10] 母雙.咳嗽變異型哮喘〔J〕.中國臨床醫(yī)生雜志,2007,35(1):12-13.

[11] 劉淑萍,高潔.變異性哮喘的治療近況〔J〕.臨床薈萃,2006,21(2):144-145.

[12] Szefler SJ.Advances in pedietric asthm a in 2007〔J〕.JA llergy C lin Imm unol,2008,121(3):614-619.

[13] 徐巖.孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘34例〔J〕.航空航天醫(yī)藥,2010,2(8):1458-1459.

[14] 梁穎.孟魯司特治療小兒咳嗽變異型哮喘療效觀察〔J〕.吉林醫(yī)學,2009,30(1):39-40.

[15] 陳強,何美娟,劉建梅.白三烯與哮喘關(guān)系研究進展〔J〕.實用兒科臨床雜志,2008,23(16):1284-1286.

[16] 陳娜,張袆捷.孟魯司特對咳嗽變異型哮喘患者嗜酸性粒細胞的影響〔J〕.山東醫(yī)學,2009,49(5):54-55.

[17] 徐圣葆,梅曉冬.白三烯受體拮抗劑研究新進展〔J〕.安徽醫(yī)學,2007,11(12):1057-1059.

[18] 王華,陳艷波,張孔.白三烯受體拮抗劑對哮喘患者血清IL-5水平及氣道高反應(yīng)性的影響〔J〕.實用醫(yī)學雜志,2005,21(21):2392-2395.

[19] Wong WS,Zhu H,Liao W.Cysteiny l Leukotriene recepto r antagonist MK-571 alters b ron choalveclar lavage fluid p roteame in am ouse asthmamodel〔J〕.Ear J pham acol,2007,575(1-3):134-141.

[20] Spector SL,Tan RA.Effectiveness of montelukast in the treatm ent of cough variant asthma〔J〕.Ann A llergy Asthma Immunol,2004,93(3):232-236.

[21] Kopriva F,Sobolova L,Szotkow ska J,et al.T reatmen t of chronic cough in children w ith montelukast,a leukotriene receptor an tagonist〔J〕.JAsthma,2004,41(7):715-720.

[22] Knorr R,Franehi LM,Bissard H,et a l.M on telukast a leukotriene receptor antagonist for the treatm ent of persisten t asthma a in children aged 2 to 5 years 〔J〕.Pediatrics,2005,108(5):48-53.

[23] 葉國英,勵南.孟魯司特治療兒童咳嗽變異型哮喘的療效觀察〔J〕.海峽醫(yī)學,2010,22(4):114-115.

[24] 賈軍峰.白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘臨床分析〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,7(25):48-49.

[25] 賈曉琴.白三烯受體阻滯劑治療小兒變異性哮喘臨床觀察〔J〕.中外醫(yī)療,2010,(16):123.

[26] 郭呈芳.白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異型哮喘療效分析〔J〕.中國實用醫(yī)學,2009,4(20):170-171.

[27] 孫利群,單丹妮,馮詠梅.孟魯司特鈉治療64例兒童咳嗽變異性哮喘的療效觀察〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2009,19(4):584-585.

[28] 何智敏,郭禹標,謝燦茂.白三烯受體拮抗劑對咳嗽變異性哮喘的作用〔J〕.南方醫(yī)科大學學報,2009,29(4):694-696.

[29] 郭慶娟.順尓寧治療兒童咳嗽變異型哮喘療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(5):551-552.

[30] Stelnach I,Grzelew ski T,Bobrow ska-Korzeniow ska M,et al.A randomized,doub le-blind trial of the effect of anti-asthm a a treatment on lung function in children with asthma〔J〕.Pulm Pharmacol Ther,2007,20(6):691-700.

[31] 朱立成,尚云飛.孟魯司特聯(lián)合布地奈德氣霧劑治療咳嗽變異型哮喘療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(34):4216-4218.

[32] 李磊,王澤球,張益輝,等.孟魯司特聯(lián)合小劑量吸入型糖皮質(zhì)激素治療咳嗽變異性哮喘 32例療效觀察〔J〕.山東醫(yī)學,2009,49(3):55-56.

[33] 侯俏珍.孟魯司特鈉與布地奈德治療兒童咳嗽變異性哮喘臨床對比〔J〕.中國臨床研究,2010,23(1):53-54.

[34] 袁安波,樊毅堅,李超雄.口服白三烯受體拮抗劑與吸入糖皮質(zhì)激素治療小兒咳嗽變異型哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的對比研究〔J〕.熱帶醫(yī)學雜志,2008,8(6):574-576.

[35] 何東霞,陳星.必可酮聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異型哮喘療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(13):1798.

[36] 楊遜.順尓寧聯(lián)合開瑞坦治療小兒咳嗽變異型哮喘的臨床研究〔J〕.吉林醫(yī)學,2010,31(16):2429-2430.

[37] 黃鳳毛,謝雄偉.孟魯司特鈉對咳嗽變異型哮喘血液流變學及血清IL-8,IL-10水平的影響〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2009,19(13):2025-2028.