藥品檢驗(yàn)中幾個(gè)疑難問(wèn)題的解決

俞信真

(浙江省紹興市食品藥品檢驗(yàn)所，312071)

藥品檢驗(yàn)是檢驗(yàn)藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全、有效及合理的重要手段。藥品檢驗(yàn)通常是按法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，但在檢驗(yàn)過(guò)程中仍會(huì)遇到許多特殊的情況造成檢驗(yàn)結(jié)果偏差。筆者在多年的檢驗(yàn)工作中遇到過(guò)不少疑難問(wèn)題，現(xiàn)就其中的幾項(xiàng)加以小結(jié)，提出注意要點(diǎn)及解決的方法，供同行參考。

1 晶型問(wèn)題

原料藥的晶型不同，不但關(guān)系到其外觀，也影響到其紅外特征以及含量測(cè)定的準(zhǔn)確性。晶型的不同可使原料藥紅外圖譜與對(duì)照?qǐng)D譜不一致，通常用對(duì)照品同法處理后，與供試品同時(shí)測(cè)定來(lái)解決。晶型的不同也影響到個(gè)別品種的含量測(cè)定，這是較為罕見的。筆者曾遇到一批鹽酸小檗堿片，由東北某藥廠生產(chǎn)，《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版含量測(cè)定方法［1］是取細(xì)粉適量，加沸水使鹽酸小檗堿溶解，放冷至室溫。在此過(guò)程中，必須自然放冷，若冷至50℃后用自來(lái)水沖冷，含量會(huì)明顯偏低，重新煮沸也不能恢復(fù)。同時(shí)測(cè)定其他藥廠生產(chǎn)的鹽酸小檗堿片，不存在這種現(xiàn)象，用水沖冷至室溫后，不影響含量。分析原因，鹽酸小檗堿在熱水中溶解，某些特殊晶型必須自然冷卻，若用水沖冷后，少部分結(jié)晶又可重新析出，難以溶解，造成含量偏低。

2 引濕性問(wèn)題

注射用滅菌粉末(粉針劑)在含量測(cè)定時(shí)，要特別關(guān)注其引濕性，若引濕性較強(qiáng)，要注意取樣時(shí)的方法。不能按常規(guī)方法取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物混勻后取樣，這樣會(huì)使供試品吸濕，而使含量明顯偏低。

注射用頭孢菌素類藥品(如注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢唑林鈉、注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢替唑鈉等)，注射用青霉素類藥品(如注射用哌拉西林鈉、注射用氨芐西林鈉等)均有引濕性。對(duì)于此類藥品，在操作過(guò)程中，可改為減量法整瓶取樣，可有效避免由于供試品的吸濕性所引起的測(cè)定誤差。

3 放置時(shí)間問(wèn)題

某些易分解的藥品，需要特別注意控制操作時(shí)間。例如利福平及其制劑易氧化分解，在測(cè)定含量時(shí)，最好在液相進(jìn)樣前稀釋，若供試品與對(duì)照品同時(shí)稀釋，待對(duì)照品進(jìn)樣分析完畢，已過(guò)去約1 h的時(shí)間，供試品的含量會(huì)因放置1 h而下降2%～5%。在溶出度測(cè)定取樣后，需迅速冷卻，即刻稀釋后測(cè)定，若自然放置室溫后才稀釋，含量迅速下降，甚至低于限度要求。

維生素C久置色漸變黃，在溶液狀態(tài)下更不穩(wěn)定，故維生素C片在含量測(cè)定時(shí)需迅速濾過(guò)，立即滴定，若不注意操作時(shí)間，含量明顯偏低。

4 裝量差異操作問(wèn)題

注射用滅菌粉末(粉針劑)需要檢查裝量差異，并且平均裝量的大小直接影響其含量，尤其是＜40 mg的小規(guī)格粉針劑，因?yàn)闄z查裝量差異操作不當(dāng)，可致含量偏低。注射用滅菌粉末裝量差異的操作要點(diǎn)是注意瓶?jī)?nèi)外壓力的平衡，因?yàn)闇缇勰┒嗖捎脺p壓凍干的工藝，瓶?jī)?nèi)壓強(qiáng)低于大氣壓。在除去標(biāo)簽鋁蓋并干燥后，不能直接稱量，必須先開蓋將瓶?jī)?nèi)負(fù)壓放去，使瓶?jī)?nèi)外壓強(qiáng)相同后，才可稱取整瓶的質(zhì)量，然后除凈內(nèi)容物干燥后，再稱取空瓶的質(zhì)量，得內(nèi)容物的質(zhì)量。這一點(diǎn)很重要，瓶?jī)?nèi)有壓強(qiáng)時(shí)就稱量，因瓶與瓶之間的壓強(qiáng)大小不一，裝量差異就比較大，且平均裝量偏輕，進(jìn)一步造成含量偏低。

5 分層問(wèn)題

膠囊制劑內(nèi)容物生產(chǎn)工藝有制粒與不制粒之分，內(nèi)容物制粒后均一性較好，而不經(jīng)制粒的粉末，主藥成分與輔料易產(chǎn)生分層現(xiàn)象，導(dǎo)致測(cè)得含量與實(shí)際投料量不一致。筆者曾遇一諾氟沙星膠囊未制粒，廠家用本廠生產(chǎn)的諾氟沙星原料，生產(chǎn)時(shí)投料量100%，但不同的實(shí)驗(yàn)室，測(cè)得的結(jié)果有 103.6%，116.1%，119.4%，分析原因發(fā)現(xiàn)是因?yàn)橹魉幏勰┡c輔料粉末有分層現(xiàn)象，沾于膠囊壁的粉末多為質(zhì)輕的輔料，在做裝量差異時(shí)，若不注意將沾壁的粉末盡量抖盡后與內(nèi)容物一起混勻，則在含量測(cè)定時(shí)會(huì)使結(jié)果有不同程度的偏高。若僅稱取沾壁的粉末測(cè)定，含量?jī)H為標(biāo)示量的42.1%。若不注意加入沾壁的粉末，測(cè)得的含量高達(dá)119.4%，不符合規(guī)定。故未制粒的膠囊內(nèi)容物，需特別關(guān)注是否有分層現(xiàn)象。同時(shí)制藥企業(yè)應(yīng)關(guān)注內(nèi)容物的均勻性，探索合理的制粒工藝。

維生素A為淡黃色油溶液，天冷時(shí)會(huì)析出結(jié)晶，成為結(jié)晶與油的混合物，檢驗(yàn)時(shí)需特別注意取樣的代表性和均勻性。曾有一維生素廠在春節(jié)前急需檢驗(yàn)核對(duì)一批維生素A原料藥的含量，第一次檢驗(yàn)，含量?jī)H71%，再取廠里的留樣重做，含量123%，原因是樣品有結(jié)晶析出、分層，第一次送樣傾取了上層液，含量偏低，第二次是剩下的下層溶液，含量偏高，因而造成同批含量不均勻。

6 過(guò)濾材料的吸附問(wèn)題

固體制劑在溶出度測(cè)定及含量測(cè)定時(shí)，需注意主藥在過(guò)濾材料上的吸附問(wèn)題，可選用吸附小的濾材濾過(guò)，或用適當(dāng)?shù)姆椒ㄏ降挠绊憽?/p>

在檢查緩釋制劑的釋放度時(shí)，尤應(yīng)注意，因?yàn)榫忈屩苿┽尫哦葴y(cè)定往往有2～4個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，每次取樣量有限，對(duì)于吸附性強(qiáng)的藥品，棄去的初濾液不足以使濾材飽和，極易造成結(jié)果偏低。

筆者曾遇一硝酸異山梨酯緩釋片［2］，依法操作，在1，6和12 h分別取溶液5 mL，濾過(guò)，溶液進(jìn)行液相測(cè)定，但釋放度偏低，并且?guī)状螠y(cè)定的偏低點(diǎn)和偏低程度均有所不同。按操作規(guī)程考慮了多方面的因素，有溶劑脫氣、控制溫度、控制時(shí)間、控制樣品吸取量，換儀器、換人員重做等，但問(wèn)題仍未解決。分析估計(jì)該品種對(duì)濾膜可能有較大的吸附性，因?yàn)槎啻稳?，取樣量?yán)格按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定僅取了5 mL，而取5 mL后棄去的初濾液很有限，不足以消除吸附的影響，另外按操作規(guī)程在第2、第3次取樣時(shí)換了濾膜，則更不易消除吸附的影響。經(jīng)初步實(shí)驗(yàn)，棄去少量初濾液后測(cè)得的含量比棄去足夠量的初濾液后測(cè)得的含量偏低10%以上，普通溶出度過(guò)濾器又比液相用一次性過(guò)濾器過(guò)濾后的含量偏低更多，再次實(shí)驗(yàn)時(shí)，改用液相用一次性過(guò)濾器，濾液的損耗少，過(guò)濾效果好，結(jié)果明顯改善，又將取樣量增加到10 mL，將初濾液打回原溶出杯中，剩余的約2 mL直接注入液相測(cè)定用樣品瓶中，經(jīng)過(guò)這樣的調(diào)整后，消除了吸附的影響，并且前二次取樣量之和僅4 mL，未超過(guò)總體積的1%，可不補(bǔ)充溶出介質(zhì)，簡(jiǎn)化了操作。

在以后的檢驗(yàn)中，筆者配備了溶出度自動(dòng)取樣系統(tǒng)，每次取樣前，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)沖洗一次藥液，可以飽和濾頭，吸咐的影響基本得以消除。然而又遇到一批硝酸異山梨酯緩釋片，幾次實(shí)驗(yàn)第一時(shí)間段的釋放量均偏低。經(jīng)分析，問(wèn)題的關(guān)鍵仍是吸咐的影響，雖然設(shè)置自動(dòng)取樣量已從5 mL增加到了10 mL，在第一時(shí)間段沖洗量還不足以使濾膜飽和。改用手工取樣20 mL以上，將初濾液打回溶出杯，同時(shí)對(duì)照品溶液也同法過(guò)濾后，釋放量上升到25% ～30%，符合1 h釋放量應(yīng)為標(biāo)示量的20%～45%的要求。

對(duì)吸附力特別強(qiáng)的藥品，必須棄去足夠多的初濾液，使濾膜充分飽和。不能簡(jiǎn)單地按標(biāo)準(zhǔn)要求吸取5或10 mL，可多倍取樣后，將初濾液打回原溶出杯中，然后取樣測(cè)定，同時(shí)對(duì)照品溶液也可同法過(guò)濾，平行操作可使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更可靠。

［1］ 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:640.

［2］ 國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(第七冊(cè))［S］.2002:7-263.