韓 瓔，王正閣綜述，賈建平審校

0 引 言

AD，又稱(chēng)老年癡呆，是以記憶和其他高級(jí)認(rèn)知功能下降為特征的腦退行性疾?。?］。統(tǒng)計(jì)資料顯示，全世界約有2000萬(wàn)人在遭受著AD的折磨，僅次于心血管病和癌癥。在我國(guó)AD患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)，并成為21世紀(jì)威脅人類(lèi)健康的主要疾病之一［2－3］。

MCI是介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)下的個(gè)體具有記憶障礙和(或)輕度的其他認(rèn)知功能障礙，但日常生活功能不受影響［4］。不同研究采用不同標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)出MCI向AD的轉(zhuǎn)化率也不同，但平均年轉(zhuǎn)化率均在10%～15%范圍內(nèi)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通老年人的年轉(zhuǎn)化率(1%～2%)，且其5年內(nèi)的轉(zhuǎn)化率高達(dá)50%以上［5］。故MCI具有發(fā)展為AD的高度危險(xiǎn)性［6］。老年癡呆的早期準(zhǔn)確診斷和判斷預(yù)后對(duì)于選擇最優(yōu)化的治療和護(hù)理方案具有重要意義。目前老年癡呆的確診需進(jìn)行尸檢，臨床診斷依靠詳細(xì)的臨床癥狀及神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)價(jià)。神經(jīng)影像學(xué)方法如fMRI、sMRI、DTI等技術(shù)由于其無(wú)創(chuàng)、高分辨率等優(yōu)點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于MCI及AD的研究中，并逐步發(fā)展成為老年癡呆診斷的影像學(xué)標(biāo)記，療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷的指標(biāo)。

1 MCI和AD的靜息態(tài)fMRI研究

Biswal等［7］在1995年首先提出靜息態(tài)下自發(fā)的低頻振蕩血氧水平依賴(lài)(blood-oxygen-level dependence，BOLD)信號(hào)能夠反映腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，且功能相似的腦區(qū)之間存在明顯的空間相關(guān)，即功能連接［8］。靜息態(tài)fMRI結(jié)合多種數(shù)據(jù)分析方法，可對(duì)腦的局部活動(dòng)特征和腦網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行觀察。局部腦自發(fā)活動(dòng)的異常及各腦區(qū)間功能連接的異?？山忉尷夏臧V呆患者相應(yīng)的記憶功能，執(zhí)行功能損傷的神經(jīng)機(jī)制。因此，靜息態(tài)fMRI越來(lái)越多的應(yīng)用于老年癡呆患者的研究中。相比傳統(tǒng)的神經(jīng)影像學(xué)方法，靜息態(tài)fMRI由于不需執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)，易于患者配合醫(yī)師操作，具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。早期對(duì)老年癡呆患者進(jìn)行的靜息態(tài)fMRI研究表明，默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)靜息活動(dòng)的降低與患者記憶損傷的臨床癥狀相關(guān)，且DMN的活動(dòng)能夠較好的區(qū)別老年癡呆患者和正常人［9］。

近年來(lái)提出的局域一致性(regional homogeneity，ReHo)與低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)可對(duì)腦局部活動(dòng)情況進(jìn)行觀察［10］，并廣泛應(yīng)用于精神分裂癥、老年癡呆［11］、兒童多動(dòng)癥［12］、癲癇［13］等疾病。局域一致性方法可以對(duì)腦區(qū)局部BOLD活動(dòng)同步性進(jìn)行觀察，低頻振幅方法可以對(duì)大腦自發(fā)活動(dòng)的BOLD信號(hào)振蕩幅度進(jìn)行檢測(cè)，在一定程度上反映腦神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度。有研究發(fā)現(xiàn)AD和正常對(duì)照組相比，后扣帶回和楔前葉的活動(dòng)同步性下降，并且下降的程度和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān);同時(shí)，后扣帶回的ALFF值也較正常人明顯減低［11］。一項(xiàng)對(duì)MCI患者的長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者小腦后葉的ALFF值較正常對(duì)照組高，推測(cè)與認(rèn)知損傷有關(guān)［14］。近期研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者的內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回、海馬及海馬旁回ALFF值較正常人降低，在枕葉及部分顳葉ALFF值較正常人高，并且ALFF的異常和選擇的特定頻率有關(guān)［15］。總之，MCI和AD患者的后扣帶回及雙側(cè)海馬的局部腦活動(dòng)的幅度和同步性較正常人降低，而這些區(qū)域和記憶功能相關(guān)，從而解釋MCI和AD患者記憶功能損傷的神經(jīng)機(jī)制，并且推測(cè)后扣帶回是AD最重要、最易損傷的腦區(qū)。

除局部腦功能的異常，靜息態(tài)fMRI的研究也發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)出異常的功能連接。以往的功能連接研究多基于任務(wù)態(tài)或者僅局限于事先選擇的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)之間(通過(guò)局部腦活動(dòng)的異常選擇功能連接的ROI)，如以海馬為ROI的功能連接研究發(fā)現(xiàn)海馬與內(nèi)側(cè)前額葉，前后扣帶回皮層之間的功能連接異常［16］。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者關(guān)注全腦的功能連接異常。Wang等［17］將全腦分為116個(gè)腦區(qū)，并計(jì)算2個(gè)腦區(qū)之間的相關(guān)性，研究AD患者全腦功能連接異常的分布。結(jié)果發(fā)現(xiàn)額頂葉之間的功能連接下降，而腦葉內(nèi)的功能連接上升，且首次發(fā)現(xiàn)負(fù)相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)功能連接下降，提示AD患者內(nèi)在及外在腦網(wǎng)絡(luò)的受損?；趫D論的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注，為研究全腦網(wǎng)絡(luò)的異常提供了新方法［18－19］。已有研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者的腦功能網(wǎng)絡(luò)具有許多重要的拓?fù)鋵傩?，如“小世界”屬?高的局部整合和高效的腦區(qū)長(zhǎng)距離連接)［20－21］以及模塊化組織［22］。Supekar等［23］于2008年首度用靜息態(tài) fMRI構(gòu)建了AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)AD患者的大腦功能網(wǎng)絡(luò)的局部效率相對(duì)于正常對(duì)照顯著降低。2010年，Breitner等［24］發(fā)現(xiàn)AD主要影響全腦長(zhǎng)距離的功能連接，即大腦前后的功能連接下降，提示AD患者全腦信息整合功能異常。

值得注意的是，研究者采用腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接或局部效率指標(biāo)能夠以較高的敏感度將患者和正常對(duì)照區(qū)別開(kāi)來(lái)，這表明腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)可為AD的臨床診斷提供新的生物學(xué)標(biāo)記。較高比例MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，且AD的早期診斷和早期治療對(duì)患者的預(yù)后起重要作用。因此，發(fā)現(xiàn)一種可以監(jiān)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)變或AD疾病嚴(yán)重程度的影像學(xué)指標(biāo)具有重要作用，也引起越來(lái)越多研究者的關(guān)注。2010年，Zhang等［25］利用基于ROI的功能連接方法對(duì)輕度、中度及重度AD患者差異進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)隨著疾病進(jìn)展，與后扣帶回的功能連接下降的區(qū)域不斷擴(kuò)大。最新的研究則利用大尺度網(wǎng)絡(luò)對(duì)AD、MCI及正常人進(jìn)行分類(lèi)，發(fā)現(xiàn)該方法在區(qū)別AD組和非AD組時(shí)敏感性和特異性均可達(dá)到80%以上，在區(qū)分MCI組和正常組時(shí)可達(dá)到90%以上［26］。以上研究表明，功能連接異?？梢杂脕?lái)幫助臨床判斷疾病的嚴(yán)重程度，并可作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)記。

2 MCI和AD的sMRI研究

sMRI因其可反映大量的皮層灰質(zhì)形態(tài)學(xué)信息、神經(jīng)元丟失情況，而被廣泛用于臨床應(yīng)用研究中。該技術(shù)可有效檢測(cè)腦萎縮、腦室擴(kuò)大等腦結(jié)構(gòu)的變化。sMRI一般采用體素依賴(lài)的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxelbased-morphology，VBM)的方法進(jìn)行分析，該方法能夠自動(dòng)、無(wú)偏差的分析全腦的灰質(zhì)體積和密度差異［27］;還可采用皮層厚度分析(cortical-thicknessanalysis，CTA)測(cè)量皮層灰質(zhì)厚度來(lái)定量萎縮的程度，具有更直接的生物學(xué)意義，并能分析皮層折疊處的改變。VBM研究表明和正常人相比，AD和MCI患者的灰質(zhì)萎縮區(qū)域主要集中于內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，包括雙側(cè)海馬、杏仁體及內(nèi)嗅皮層，同時(shí)還包括后扣帶回和丘腦，和傳統(tǒng)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)相似［28］。結(jié)構(gòu)測(cè)量和認(rèn)知量表的測(cè)量結(jié)果存在明顯相關(guān)，即灰質(zhì)體積的減少和記憶功能的損傷相關(guān)。同時(shí)VBM可對(duì)AD疾病的進(jìn)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)，幾項(xiàng)長(zhǎng)期的MRI研究發(fā)現(xiàn)MCI患者灰質(zhì)體積縮小的進(jìn)展情況，對(duì)于轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的較未轉(zhuǎn)變的MCI患者內(nèi)側(cè)顳葉、顳上回、前扣帶回、后扣帶回、楔前葉及額葉灰質(zhì)體積的下降更加明顯［29］。近來(lái)對(duì)AD危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶載脂蛋白E(ApoE)4基因的人較未攜帶的正常人在相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積下降。

2007年，He等［30］通過(guò)提取 sMRI數(shù)據(jù)中的皮層厚度信息構(gòu)建出首個(gè)人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”特性。該研究首次提出了用形態(tài)學(xué)指標(biāo)構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)連接組的思想，為描述活體人腦的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)提供了新途徑。隨后，He等［31］成功地將該方法學(xué)應(yīng)用到AD患者的研究中，并發(fā)現(xiàn)AD患者形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的“小世界”屬性具有明顯異常，表現(xiàn)為全局網(wǎng)絡(luò)效率下降和局部網(wǎng)絡(luò)效率增加，從而為患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化提供結(jié)構(gòu)證據(jù)。Yao等［32］發(fā)現(xiàn)MCI患者的灰質(zhì)體積結(jié)構(gòu)腦網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)屬性正好處于正常對(duì)照和AD患者之間，從而為MCI作為介于正常老化與癡呆之間的一種臨床狀態(tài)提供了結(jié)構(gòu)證據(jù)。

3 MCI和AD的DTI研究

DTI的興起使得非侵入性地研究活體人腦的白質(zhì)纖維成為可能，被認(rèn)為能夠反映白質(zhì)纖維的完整性。DTI研究主要涉及2個(gè)參數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均彌散率(mean diffusion，MD)。FA反映有向的彌散能力，MD反映自由的無(wú)向彌散程度。白質(zhì)纖維的破壞導(dǎo)致彌散的屏障破壞，沿白質(zhì)纖維束方向的彌散減弱，而向四周的彌散增強(qiáng)，DTI發(fā)現(xiàn)MD的升高和FA的下降［33］。關(guān)于AD和MCI，已經(jīng)有很多白質(zhì)纖維異常的報(bào)道?；谌X的體素依賴(lài)分析發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者的顳葉海馬旁白質(zhì)、后扣帶回等和記憶功能相關(guān)的腦區(qū)MD升高和FA下降，且AD患者比MCI患者更為明顯［34］?；诶w維束的分析發(fā)現(xiàn)，AD和MCI患者在海馬和扣帶回后部之間的白質(zhì)纖維束上，F(xiàn)A較正常對(duì)照具有明顯減弱，且MCI減弱更為明顯。AD和MCI患者的白質(zhì)在多個(gè)纖維結(jié)構(gòu)上具有異常，如胼胝體、上縱束、下縱束［35］以及額顳葉白質(zhì)束等［36－37］。這些發(fā)現(xiàn)反映AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的組織模式發(fā)生了改變。

研究表明，采用DTI技術(shù)能夠構(gòu)建大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)［13，38－41］。已有研究發(fā)現(xiàn)，這些白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的屬性與智力存在顯著相關(guān)性［41］，且受性別和年齡等因素的調(diào)控［42］。以上研究加深了大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的理解，也為病理?xiàng)l件的相關(guān)研究積累了方法學(xué)基礎(chǔ)。Lo等［43］首次使用DTI構(gòu)建了AD患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些網(wǎng)絡(luò)相對(duì)于正常老年人表現(xiàn)出下降的全局信息處理效率。此外，AD患者的額葉腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)效率有所下降，并且與患者的記憶能力高度相關(guān)。

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)已揭示了AD和MCI患者的腦結(jié)構(gòu)和功能連接網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出異常，但相關(guān)的研究數(shù)量較為有限，且僅限于單一模態(tài)的數(shù)據(jù)，結(jié)果并不是一致。比如，He等［31］人采用 sMRI發(fā)現(xiàn)AD患者的腦形態(tài)學(xué)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)出較高的局部抱團(tuán)能力和路徑長(zhǎng)度，然而來(lái)自靜息態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)卻表現(xiàn)出降低的局部抱團(tuán)能力。通過(guò)采用同一人群的多模態(tài)數(shù)據(jù)，不但有利于反映現(xiàn)有研究的不一致，且多模態(tài)的聯(lián)合分析可全面刻畫(huà)腦疾病所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)和功能的變化，從而加深研究人員對(duì)病理?xiàng)l件下大腦結(jié)構(gòu)和功能之間交互作用的理解，并最終成為尋找更具臨床診斷意義的生物學(xué)指標(biāo)。

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