徐慧敏，蔡宏文，李天元，魏爾清

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江杭州310009;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，浙江杭州310006;3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，浙江杭州310058)

磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏和交叉過(guò)敏的研究進(jìn)展

徐慧敏1，蔡宏文2，李天元1，魏爾清3

(1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科，浙江杭州310009;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，浙江杭州310006;3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，浙江杭州310058)

磺胺類(lèi)藥物是指含有-SO2NH2結(jié)構(gòu)的藥物。磺胺類(lèi)藥物的交叉過(guò)敏仍是困擾臨床的一個(gè)用藥難題。有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者在臨床上并不罕見(jiàn)，這些患者是否可以使用其他磺胺類(lèi)藥物，相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)的描述并不一致，也無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的操作流程或指南。本文回顧了磺胺類(lèi)抗菌藥發(fā)生超敏反應(yīng)的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生主要與磺胺類(lèi)抗菌藥N4位的芳香胺取代基和N1位的雜環(huán)取代基有關(guān)，而多數(shù)磺胺類(lèi)非抗菌藥(如呋塞米、噻嗪類(lèi)利尿劑、塞來(lái)昔布等)并不含有這兩個(gè)取代基，因此磺胺類(lèi)抗菌藥和非抗菌藥之間發(fā)生交叉過(guò)敏的可能性較低。此外，本文也對(duì)磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的相關(guān)臨床研究進(jìn)行了回顧。一個(gè)大規(guī)模的回顧性研究提示，有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史者使用磺胺類(lèi)非抗菌藥過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較無(wú)磺胺過(guò)敏史者高，但并非與磺胺基團(tuán)有關(guān)，而是和患者本身過(guò)敏反應(yīng)易感性高有關(guān)?；前奉?lèi)抗菌藥和非抗菌藥之間發(fā)生交叉過(guò)敏的理論和循證依據(jù)尚不充分，但鑒于有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者對(duì)藥物過(guò)敏的易感性較高，這些患者是否可使用其他磺胺類(lèi)藥物，取決于相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定、既往發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度以及是否有其他替代藥物。

磺胺藥;磺胺類(lèi)抗菌藥;芳香胺磺胺;交叉過(guò)敏;超敏反應(yīng)

磺胺類(lèi)藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物(圖1)，而近年來(lái)，所有含有-SO2NH2結(jié)構(gòu)的藥物均被認(rèn)為是磺胺類(lèi)藥物［1］。根據(jù)藥理作用的不同，可將磺胺類(lèi)藥物分為磺胺類(lèi)抗菌藥和磺胺類(lèi)非抗菌藥。通常，“有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史”其實(shí)是指既往使用磺胺類(lèi)抗菌藥后曾發(fā)生超敏反應(yīng)(hypersensitivity reactions)。有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者在臨床上并不罕見(jiàn)，普通人群中約為3%，而艾滋病患者中可高達(dá)60%［2］。目前常用的許多藥品，如氫氯噻嗪和呋塞米等利尿劑及磺酰脲類(lèi)降糖藥等均為磺胺類(lèi)非抗菌藥。有磺胺藥過(guò)敏史的患者，是否可以使用其他磺胺類(lèi)藥物，相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)的描述并不一致，有些列為禁忌證，有些列為慎用，有的則完全未提及(表1)。很多臨床醫(yī)師不清楚哪些藥物為磺胺類(lèi)藥物，當(dāng)這些醫(yī)師為有磺胺藥過(guò)敏史的患者開(kāi)其他磺胺類(lèi)藥物處方時(shí)，藥師根據(jù)說(shuō)明書(shū)常會(huì)提醒醫(yī)師磺胺類(lèi)藥物有發(fā)生交叉過(guò)敏的可能性，建議醫(yī)師換用其他藥物治療。但磺胺藥過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制以及有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者使用其他磺胺類(lèi)藥物的風(fēng)險(xiǎn)究竟如何，多數(shù)醫(yī)師和藥師均不清楚，國(guó)內(nèi)也無(wú)相應(yīng)的報(bào)道。

圖1 氨苯磺胺的基本結(jié)構(gòu).

表1 磺胺類(lèi)非抗菌藥說(shuō)明書(shū)中關(guān)于藥物過(guò)敏的產(chǎn)品標(biāo)識(shí)

有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者，是否可以使用其他磺胺類(lèi)藥物，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的操作流程或指南，也無(wú)可靠的診斷試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)是否會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。本文就磺胺類(lèi)藥物發(fā)生超敏反應(yīng)的機(jī)制和磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏相關(guān)臨床研究做一綜述，為這一臨床問(wèn)題的解決提供參考。

1 不同磺胺類(lèi)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異

磺胺類(lèi)抗菌藥和磺胺類(lèi)非抗菌藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的不同主要表現(xiàn)為:(1)N4(對(duì)位氨基)位置的芳香胺取代基，根據(jù)該取代基的有無(wú)可將磺胺藥分為兩類(lèi):芳香胺磺胺(aromatic amines or sulfonylarylamines)和非芳香胺磺胺(nonaromatic amines or non-sulfonylarylamines);(2)N1位置的雜環(huán)取代基?；前奉?lèi)抗菌藥(如磺胺甲噁唑等)均為芳香胺磺胺，且N1位置有5或6環(huán)的雜環(huán)取代基。而多數(shù)磺胺類(lèi)非抗菌藥如磺脲類(lèi)降糖藥格列齊特，碳酸酐酶抑制劑醋甲唑胺，利尿劑吲噠帕胺、呋塞米、氫氯噻嗪和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑塞來(lái)昔布等(圖2)為非芳香胺磺胺。

需要指出的是，藥理作用分類(lèi)和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)并不完全一致，如柳氮磺吡啶，在臨床上是用作炎癥性腸病治療藥，而不是用作抗菌藥，但該藥在體內(nèi)經(jīng)腸道微生物作用可分解為5-氨基水楊酸和磺胺吡啶，磺胺吡啶屬磺胺類(lèi)抗菌藥。此外，蛋白酶抑制劑安潑那韋等屬于芳香胺磺胺，但屬于抗病毒藥，而非抗菌藥。

2 磺胺類(lèi)藥物發(fā)生超敏反應(yīng)的機(jī)制

2.1 磺胺類(lèi)藥物超敏反應(yīng)的類(lèi)型［3］

磺胺類(lèi)藥物的超敏反應(yīng)包含了所有4型超敏反應(yīng)(hypersensitivity reaction)(表2)和特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)。超敏反應(yīng)是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。磺胺類(lèi)藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)可表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、低血壓(Ⅰ型)，免疫性血小板減少癥(Ⅱ型)，血管炎(Ⅲ型)以及固定藥疹和麻疹樣皮疹(Ⅳ型)等。特異質(zhì)反應(yīng)，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某些藥物特有的異常敏感性，與個(gè)體先天和遺傳性因素有關(guān)，而與藥理作用無(wú)關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。特異質(zhì)反應(yīng)可以通過(guò)免疫介導(dǎo)，也可能是直接的細(xì)胞毒性，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的器官受損，比如肝炎、腎炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死和各種血細(xì)胞減少等。

圖2 磺胺類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu).

表2 不同類(lèi)型超敏反應(yīng)的機(jī)制和表現(xiàn)

2.2 磺胺類(lèi)抗菌藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與超敏反應(yīng)的關(guān)系

2.2.1 速發(fā)型超敏反應(yīng)與磺胺類(lèi)抗菌藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，血漿IgE與磺胺類(lèi)抗菌藥的結(jié)合與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。N1位的雜環(huán)［4］，也可能是N4位的取代基［5］，而不是磺胺基團(tuán)本身，是血漿IgE識(shí)別的過(guò)敏原。當(dāng)N1位置有5或6環(huán)的雜環(huán)取代基與至少一個(gè)氮相連，并且β碳原子與單一的甲基相連時(shí)，會(huì)引發(fā)較高的IgE抗體的產(chǎn)生［4］。

2.2.2 非速發(fā)型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

非速發(fā)型超敏反應(yīng)包括Ⅱ～Ⅳ型超敏反應(yīng)，也包括特異質(zhì)反應(yīng)，其發(fā)生主要與藥物的代謝物相關(guān)［6］。在N4位置具有芳香胺和N1位5元環(huán)C5甲基的磺胺類(lèi)抗菌藥在體內(nèi)經(jīng)CYP2C9代謝后可產(chǎn)生中度毒性的羥基化代謝物，此代謝物在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)自我氧化可產(chǎn)生具有高活性的含亞硝基的毒性代謝物，此亞硝基代謝物可經(jīng)由乙酰化或谷胱甘肽還原為不具毒性的代謝物。亞硝基代謝物的氧化還原循環(huán)可在包括紅細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)中發(fā)生的超氧自由基可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并被認(rèn)為是與磺胺類(lèi)抗菌藥引起的高鐵血紅蛋白血癥有關(guān)，這是直接的細(xì)胞毒性，而非免疫性。細(xì)胞內(nèi)的巰基可減輕這種反應(yīng)，但在缺乏巰基(通常以谷胱甘肽的形式)的患者，可能會(huì)出現(xiàn)溶血。葡萄糖-6-磷酸還原酶缺乏的患者，對(duì)紅細(xì)胞的這種氧化應(yīng)激尤其敏感。羥基代謝物也和腎小管壞死有關(guān)，但是直接的細(xì)胞毒還是免疫介導(dǎo)目前尚不清楚。羥基代謝物可產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性，促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞通過(guò)穿孔素/粒酶介導(dǎo)的通路殺傷，導(dǎo)致中毒性表皮壞死［7］。羥基代謝物除了直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性，也是潛在的免疫原，可與T細(xì)胞或自身蛋白共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ型超敏反應(yīng)。這些反應(yīng)可表現(xiàn)為各種類(lèi)型的皮疹。皮膚和肝臟均存在CYP2C9，可產(chǎn)生這種羥基代謝物，因此，磺胺類(lèi)抗菌藥導(dǎo)致的有些皮疹是局部的免疫反應(yīng)，而不是全身性的。經(jīng)典的磺胺超敏綜合征(sulfonamide hypersensitivity syndrome)，比如皮膚損害，就是這種代謝物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。非速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生與機(jī)體的特異體質(zhì)、基因、對(duì)藥物的代謝能力、代謝物的毒性反應(yīng)或細(xì)胞氧化壓力有關(guān)。

2.2.3 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的可能性

交叉過(guò)敏是指有藥物過(guò)敏史的患者對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物發(fā)生同樣的反應(yīng)。根據(jù)上述磺胺類(lèi)抗菌藥超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，磺胺類(lèi)抗菌藥含N1雜環(huán)取代基和N4芳香胺取代基，磺胺類(lèi)抗病毒藥含N4芳香胺取代基，因此，磺胺類(lèi)抗菌藥之間，或磺胺類(lèi)抗病毒藥與抗菌藥之間理論上存在發(fā)生交叉反應(yīng)的可能，而其他非抗感染磺胺類(lèi)藥物與磺胺類(lèi)抗菌藥發(fā)生交叉過(guò)敏的理論依據(jù)不足。

3 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的臨床報(bào)道

磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的臨床證據(jù)主要來(lái)源于一些個(gè)案報(bào)告［8-20］(表3)，但Johnson等［1］認(rèn)為，雖然很多個(gè)案報(bào)告表面上支持交叉過(guò)敏的概念，實(shí)際上證據(jù)并不充分或缺乏因果關(guān)系，有些甚至根本不屬于磺胺類(lèi)藥物(如羅非昔布含有砜基-SO2，而非磺胺基團(tuán))。

表3 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的個(gè)案報(bào)道

續(xù)表

一些小樣本的回顧性［2，21-22］和前瞻性研究［23-25］顯示，有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者使用其他磺胺類(lèi)藥物后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率并不高，多數(shù)耐受性良好(表4)。

有學(xué)者提出，有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者，使用磺胺類(lèi)非抗菌藥后出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)并非是交叉過(guò)敏，而是可能和患者本身過(guò)敏反應(yīng)的易感性增高有關(guān)［26］。2003年Strom等［27］的一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究則證實(shí)了這種假設(shè)。該研究首先比較了有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史患者(n=969)和無(wú)磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史患者(n=19 257)使用磺胺類(lèi)非抗菌藥過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，分別為9.9%和1.6%，經(jīng)校正后有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史者使用磺胺類(lèi)非抗菌藥過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較無(wú)過(guò)敏史者高2.8倍。有意思的是，該研究的設(shè)計(jì)者同時(shí)比較了有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史患者(n=5115)和無(wú)磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史患者(n=112 935)使用青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，分別為14%和2%，經(jīng)校正后有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者使用青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較無(wú)過(guò)敏史者高3.8倍。其次，該研究也對(duì)有青霉素過(guò)敏患者使用磺胺類(lèi)非抗菌藥(n=4736)和青霉素類(lèi)藥物(n=4982)后過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率類(lèi)似，分別為14.6%和14.2%。因此，該研究的作者認(rèn)為，雖然有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史患者再次使用磺胺類(lèi)非抗菌藥過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率較高，但并非是由于磺胺基團(tuán)的緣故，不屬于交叉過(guò)敏，而是和患者本身過(guò)敏反應(yīng)的易感性增高有關(guān)。有青霉素過(guò)敏史的患者使用磺胺類(lèi)非抗菌藥也是發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的高危人群。該研究團(tuán)隊(duì)在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)有青霉素過(guò)敏史的患者，使用磺胺類(lèi)抗菌藥發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率較無(wú)過(guò)敏史者高7倍［28］，進(jìn)一步證實(shí)了這種假設(shè)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，磺胺類(lèi)抗菌藥引起的超敏反應(yīng)主要與其N(xiāo)1位雜環(huán)取代基和N4位芳香胺取代基有關(guān)，而其他磺胺類(lèi)藥物多數(shù)不含有類(lèi)似取代基。磺胺類(lèi)抗菌藥和其他磺胺類(lèi)藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有著較大差異，因此發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的理論可能性較低，而循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)亦尚不充分。但值得重視的是，有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者，往往說(shuō)明患者對(duì)藥物過(guò)敏的易感性較高，同時(shí)，考慮到藥品說(shuō)明書(shū)具有法律效應(yīng)，《處方管理辦法》規(guī)定“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療上預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證，藥理作用、用法、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開(kāi)具處方”。出于安全醫(yī)療的考慮，建議對(duì)有磺胺類(lèi)抗菌藥過(guò)敏史的患者使用其他磺胺類(lèi)藥物時(shí)采取以下策略:①不應(yīng)使用說(shuō)明書(shū)中明確提到“磺胺過(guò)敏史者禁用”的藥品。②對(duì)于說(shuō)明書(shū)中未將磺胺過(guò)敏史者列為禁忌的藥品，根據(jù)患者既往對(duì)磺胺類(lèi)抗菌藥的反應(yīng)情況來(lái)判斷:若患者既往為嚴(yán)重或威脅生命的過(guò)敏反應(yīng)，如速發(fā)型超敏反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死和肝毒性等，則不應(yīng)使用;若患者既往反應(yīng)為輕到中度，在沒(méi)有其他更好的替代藥品的前提下，可在密切監(jiān)護(hù)下從小劑量開(kāi)始使用。③如果患者存在用藥禁忌，但因病情所需卻無(wú)更好的替代藥品治療(如患者充血性心力衰竭必須使用袢利尿劑)時(shí)，可以嘗試脫敏治療。目前已有磺胺甲噁唑/甲氧芐啶(復(fù)方新諾明)、呋塞米和柳氮磺吡啶成功脫敏治療的報(bào)道［29］。但在治療前需向患者充分說(shuō)明獲益與風(fēng)險(xiǎn)，在患者知情同意和密切監(jiān)護(hù)下開(kāi)始脫敏治療。

表4 磺胺類(lèi)藥物交叉過(guò)敏的小樣本研究

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Progress in sulfonamide hypersensitivity and cross-hypersensitivity

XU Hui-min1，CAI Hong-wen2，LI Tian-yuan1，WEI Er-qing3
(1.Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310009，China;2.Department of Cardiovascular Medicine，the First Affiliated Hospital，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou310006，China;3.Department of Pharmacology，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou310058，China)

A sulfonamide is any compound with an-SO2NH2moiety.The clinical significance of cross-reactivity of medications in a person with a"sulfa"allergy continues to perplex clinicians and complicates decisions regarding patient safety.Patients with hypersensitivity to sulfonamide antibacterials are not rare.The manufacturer's package inserts of different sulfonamides about concerning use in patients with a sulfonamide allergy are not consist-ent.There are no standard procedures or guidelines for the cautious administration of other sulfonamide-containing medications for patients hypersensitive to sulfonamide antibacterial.In this paper，we reviewed the etiology of sulfonamide antibacterial hypersensitivity.The major differences between sulfonamide antibacterials and other sulfonamide-containing medications(such as furosemide，thiazide diuretics and celecoxib)are that sulfonamide antibacterials contain an aromatic amine group at the N4 position and a heterocyclic ring at N1 position.These differences are considered to be critical in the development of hypersensitivity reactions to sulfonamide antibacterials.Crosshy persensitivity between sulfonamide antibacterials and other sulfonamide-containing medications would not be expected to occur based on their chemical differences.The clinical data about sulfonamide cross-hypersensitivity were also reviewed.A retrospective cohort study has indicated that patients allergic to sulfonamide bacterials seem to be more likely to react to sulfonamide non-antibacterials than non-allergic patients.However，this high risk of allergic reactions appears to be due to a predisposition to allergic reactions rather than to cross-hypers ensitivity with sulfonamide-base drugs.From the evidence acquired，neither scientific evidence nor clinical research is enough to support the cross-hypersensitivity between sulfonamide bacterials and other sulfonamide-containing medications.Since a history of allergic reactions to sulfonamide bacterials may be at increased risk for other medications，whether other sulfonamide-containing medications can be used for patients with sulfonamide antibacterial allergy should depend on the contents of manufactures package inserts of sulfonamides，severity of the initial allergy and the presence of available alternatives.

sulfonamides;sulfonamide antibacterials;sulfonylarylamines;cross-hypersensitivity;hypersensitivity

The project supported by the Grant of Zhejiang Provincial Bureau of Education(Y200908690)

WEI Er-qing，E-mail:weieq2006@zju.edu.cn，Tel:(0571)88208224

R978.2

A

1000-3002(2012)06-0897-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.06.021

浙江省教育廳科研項(xiàng)目(Y200908690)

徐慧敏(1978-)，女，主管藥師，碩士，主要從事醫(yī)院臨床藥學(xué)研究。

魏爾清，E-mail:weieq2006@zju.edu.cn，Tel:(0571)88208224

2012-01-04接受日期:2012-04-09)

(本文編輯:喬虹)