程金波，盧才義

（解放軍總醫(yī)院老年心血管病研究所, 北京 100853）

應激反應本身亦是一種炎癥性過程是過去 20多年中關于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫研究領域的突破性認識。處于應激下的的機體將會產(chǎn)生包括行為、心血管活動、代謝及免疫學相關的一系列反應，并以整體形式發(fā)生[1]。在反復發(fā)生的心理和慢性應激刺激下，大腦與周圍系統(tǒng)（心血管系統(tǒng)）之間進行著密切的與炎癥性過程相關的信息交流[2]。本文集中探討由糖皮質激素抵抗主導的、以下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)功能亢進及炎癥因子持續(xù)存在為特征性表現(xiàn)的慢性應激應答過程，并進一步提出應激下慢性炎癥過程是心腦疾?。ㄈ缫钟舭Y和心血管疾病）之間相互聯(lián)系的炎癥語言。

1 應激下炎癥反應的機制

心理性應激的產(chǎn)生來源于個體意識到環(huán)境的壓力超出其適應范圍。心理性應激原由位于邊緣葉前腦包括杏仁核、海馬及前額葉等在內(nèi)的相關核團處理[3]。面對現(xiàn)實生活中的應激時機體通常會作出雙相性免疫應答：特異性細胞或體液免疫應答的抑制同時伴隨著低活動度非特異性炎癥[4]，心理性應激導致先天性免疫功能和獲得性免疫功能的顯著變化，由HPA軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system, SNS）介導發(fā)生[3,4]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system, ANS)藉由其位于免疫器官的交感神經(jīng)纖維支配，通過交感腎上腺系統(tǒng)興奮所釋放的神經(jīng)遞質如去甲腎上腺素和腎上腺素，與免疫細胞上的β或某些細胞亞群上的α腎上腺素能受體結合來改變循環(huán)池中的白細胞分布并可增強單核吞噬細胞釋放促炎因子如白細胞介素（interleukin, IL）-1β, IL-6 和 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等[5]。而周圍來源的炎癥因子反過來又將影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥性過程。應激誘導的炎癥活動最初是由兒茶酚胺類激素主導完成的，但其作用依賴于HPA軸的協(xié)助：HPA軸分泌的糖皮質激素不但在腎上腺素合成時發(fā)揮允許樣作用，亦在去甲腎上腺素信號正常傳導中發(fā)揮允許樣作用[6]。心理性應激還可導致迷走神經(jīng)興奮性下降。通常迷走神經(jīng)通過釋放乙酰膽堿與免疫應答細胞上的煙堿性受體α7亞基結合來介導免疫抑制效應，因此迷走神經(jīng)活動度的下降也可加強應激下的炎癥性過程[7]。

HPA軸是應激反應中最終應激應答通路[3]。應激時伴隨 SNS的激活，室旁核的中層分泌型小細胞同樣被激活，使其釋放促腎上腺皮質激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)以及促激素釋放素類似物如精氨酸血管加壓素（arginine vasopressin, AVP），并通過正中突起的垂體門脈系統(tǒng)，將其運輸?shù)酱贵w前葉進而使其分泌促腎上腺皮質素。后者進入體循環(huán)與腎上腺皮質結合，最終產(chǎn)生糖皮質激素。同時室旁核CRH表達陽性的神經(jīng)元通過發(fā)生投射至腦干藍斑核，導致腦內(nèi)去甲腎上腺素釋放，并通過腎上腺皮質的神經(jīng)支配增加對促腎上腺皮質激素的敏感度[3]。由于 HPA軸興奮導致的循環(huán)糖皮質激素升高的活動滯后于交感腎上腺髓質系統(tǒng)活動，藉此可確保放大的和相對延長的應激激素分泌時相的產(chǎn)生[3]。HPA軸和SNS活動的整合同時與其他免疫介質級聯(lián)反應耦合在慢性心理應激中起著重要的應答作用，并顯示出明顯的個體差異，尤其在與應激相關的炎癥性疾病中[8]。

2 應激下的周圍與中樞神經(jīng)性炎癥的相互作用

大腦是應激應答的中心器官，在應激下炎癥性過程的啟動、組織、適應和終止等諸多環(huán)節(jié)中起關鍵性作用[9]。應激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)同樣存在特征與周圍炎癥性過程相類似的炎癥性過程，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍系統(tǒng)產(chǎn)生的炎癥應答與應激各環(huán)節(jié)聯(lián)系密切[2]。

大腦主要經(jīng)神經(jīng)性路徑和體液性路徑周圍的炎癥信號進行聯(lián)系，同時體循環(huán)中的促炎細胞因子與大腦內(nèi)皮細胞上的細胞因子轉運體結合并激活內(nèi)皮細胞，在腦內(nèi)產(chǎn)生第二信使如前列腺素和一氧化氮。一些特殊的細胞因子如 IL-1可與大腦門脈上的血管周圍巨噬細胞和內(nèi)皮細胞上的受體結合并產(chǎn)生前列腺素 E2[10]。以上信息交流的結果將導致腦內(nèi)小膠質細胞活化并產(chǎn)生促炎細胞因子，這些細胞因子與炎癥介質如前列腺素E2和由小膠質細胞釋放的活性氧及活性氮物質通過活化并與星形膠質細胞相互作用，使炎癥信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)得以放大[7]。核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）被證實為介導周圍炎癥信號向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的血腦交互界面中必需的信號分子[7]。整個信息傳遞過程依賴于快速的神經(jīng)性傳遞路徑與大腦內(nèi)相對緩慢的細胞信號傳播路徑之間的相互作用[10]。

3 糖皮質激素抵抗主導了應激下炎癥反應表型

細胞因子是應激下應答中重要的炎癥介質，既可由周圍單核吞噬細胞亦可由腦內(nèi)如神經(jīng)元、星形膠質細胞及小膠質細胞分泌產(chǎn)生，彼此間相互協(xié)同又相互拮抗[11]。

促炎細胞因子如IL-1β, IL-6 和TNF-α通過影響HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)機制，導致糖皮質激素抵抗，最終使CRH和循環(huán)中的糖皮質激素水平升高[12]。臨床上常表現(xiàn)為地塞米松抑制試驗和地塞米松-促皮質激素釋放素抑制試驗中皮質醇含量的升高，上述試驗中抑制效應缺乏也可表現(xiàn)為皮質醇分泌曲線異常：晝間的相對平坦及夜間相對升高的分泌相改變，以上異常改變不但可見于明顯行為學異常抑郁癥患者，還可見于預后不佳的心血管病患者及末期腫瘤患者[7]。

在慢性炎癥反應過程中，促炎細胞因子可作用于免疫細胞，通過NF-κB, p38細胞分裂素活化蛋白激酶, 信號轉導蛋白5組成的級聯(lián)放大信號途徑，干擾糖皮質激素受體由胞漿向細胞核傳輸并通過蛋白與蛋白相互作用抑制糖皮質激素受體與DNA的結合，從而導致糖皮質激素抵抗；細胞因子同樣可以減少糖皮質激素活性α受體，并增加惰性β受體的表達[12]。在下丘腦水平，這種細胞因子依賴的糖皮質激素抵抗將使糖皮質激素CRH反饋負調(diào)節(jié)受損。對于周圍單核吞噬細胞以及大腦內(nèi)的免疫細胞如巨噬細胞及小膠質細胞， 糖皮質激素原有的抑制細胞因子產(chǎn)生的作用被正反饋級聯(lián)放大的促炎細胞因子產(chǎn)生的效應所替代[10]。

在大腦中活性不斷升高的炎癥應答將導致糖皮質激素對CRH抑制性效應的下降，從而顯著強化應激反應活動，分泌亢進的CRH可直接通過興奮巨噬細胞進一步強化促炎細胞因子的產(chǎn)生，同時通過下丘腦室旁核CRH表達陽性的細胞群發(fā)放投射至腦干藍斑核導致去甲腎上腺素的釋放，最終導致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加[13]。由交感神經(jīng)興奮產(chǎn)生的兒茶酚胺類遞質通過神經(jīng)末梢支配至巨噬細胞，與其上的α和 β 腎上腺能受體結合，進一步增加血漿內(nèi)促炎細胞因子的產(chǎn)生；同時兒茶酚胺與腦內(nèi)的小膠質細胞上的β受體結合，亦可直接促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)促炎細胞因子的的產(chǎn)生[5]。

此外，慢性應激中，糖皮質激素抵抗導致糖皮質激素T細胞體外增殖抑制效能的下降以及體內(nèi)T細胞分布的改變，并表現(xiàn)為Th1和Th2細胞來源細胞因子比例的異常，如顯著下降的IL-10水平和升高的IL-6/IL-10比例[14]。近期關于特殊T 細胞亞群與炎癥調(diào)節(jié)的進展表明，調(diào)理性T細胞和輔助性T17細胞的功能改變對輔助性T1與T2細胞因子的表達密切相關，這些 T細胞亦受糖皮質激素抵抗影響，并成為慢性炎癥的潛在來源[2]。

4 應激中心腦互動的炎癥語言

情緒障礙性疾病和心血管疾病之間長期以來一直被認為存在著雙向的聯(lián)系：冠心病患者合并抑郁癥的發(fā)病率較普通人群高出3倍多，慢性心力衰竭患者合并抑郁癥的發(fā)生率將更高[15]。與此同時，抑郁癥也被認為是心臟病事件及死亡的的主要誘發(fā)因素[16]。來自于基礎及臨床的證據(jù)顯示血液中增高的細胞因子不僅常見于抑郁癥患者，同樣見諸于缺血性心臟病、心力衰竭、動脈粥樣硬化及高血壓等心血管病患者[15]。

早期的研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)應用促炎細胞因子如 IL-1β 或 TNF-α可導致血壓的升高、交感神經(jīng)興奮的增加，腎素、醛固酮和血管加壓素合成的增多[17]。進一步的研究顯示，大鼠心肌梗死所致心力衰竭模型中，心肌梗死可導致其室旁核區(qū)促炎細胞因子的產(chǎn)生，在隨后發(fā)生的心力衰竭過程中，這些細胞因子可調(diào)控室旁核內(nèi)神經(jīng)遞質并導致交感興奮性的增加；而長期阻斷 TNF-α可逆轉室旁核區(qū)內(nèi)某些升高的神經(jīng)遞質返回正常水平，并抑制腎交感神經(jīng)興奮性的增加[18]。同時通過腦室內(nèi)基因轉染增加IL-10含量可緩解大鼠心肌梗死模型血流動力學及體液調(diào)節(jié)指標的異常[19]。最近研究進展提示，細胞因子可作為神經(jīng)調(diào)質與腦內(nèi)血管緊張素系統(tǒng)相互作用，從而在心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[20,21]。大量的研究表明抑郁癥的發(fā)生與血中、腦脊液中及不同腦區(qū)內(nèi)高水平的炎癥因子升高有關，高水平的促炎細胞因子如 IL-1β, IL-6 和 TNF-α與個體的抑郁癥狀如疲憊感、認知障礙及睡眠受損明顯相關，同時亦可作為藥物治療抵抗的重要指標與因素[22]。

5 HPA軸功能失調(diào)是應激下心血管疾病與抑郁聯(lián)系的重要環(huán)節(jié)

與心血管疾病相關的多種危險因素諸如腹性肥胖、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高血壓以及糖耐量降低均被證實與應激下HPA軸調(diào)節(jié)功能異常有關[23]。臨床觀察顯示，在冠心病患者中可表現(xiàn)出高皮質醇血癥以及皮質醇分泌曲線異常，如晝間相對平坦的分泌曲線及夜間血中高濃度含量的皮質醇。此類結果提示，HPA軸的調(diào)節(jié)功能的異常是冠心病的重要病因[24]。在重度抑郁癥患者中也存在著類似的異常改變[7]。

研究表明，HPA軸功能相關多態(tài)性的改變可能增加抑郁和心血管疾病發(fā)生[25]，HPA軸在心血管疾病與抑郁癥聯(lián)系中居于主導地位[26]。HPA軸的功能影響了抑郁癥患者諸多與心血管疾病發(fā)病的相關的危險因素，并與男性抑郁癥患者合并冠心病的發(fā)病機制有關，同時HPA軸的功能異常亦可作為男性抑郁癥患者并發(fā)冠心病的死亡預測指標[27]。此外，抑郁癥狀的嚴重程度與代謝綜合征發(fā)病密切相關，并同樣與HPA軸功能密切相關[28]。

6 小 結

綜上所述，在慢性炎癥應答中促炎細胞因子與HPA軸的相互作用將最終導致糖皮質激素抵抗，藉此不但可導致以高分泌水平的糖皮質激素及CRH為特征性表現(xiàn)的HPA軸功能亢進，并可誘導出現(xiàn)自我不斷放大的促炎因子的惡性循環(huán)，促炎細胞因子一旦進入腦內(nèi)，可同中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細胞因子發(fā)生相互作用，影響到大腦包括神經(jīng)遞質代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、突觸重塑等功能，作用于表達有大量細胞因子受體的神經(jīng)環(huán)路如負責情緒、認知及決策制定的邊緣葉核團以及主管犒賞相關核團如紋狀體以及下丘腦[29]；并通過進一步增強涉及諸如行為、心血管功能、代謝以及免疫功能等方面發(fā)生于周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的應激反應，構成精神性疾?。ㄈ缫钟簦┖托难芗膊“l(fā)生的共同病理生理學機制[15,29]，從此角度出發(fā)，應激下慢性炎癥過程可以被理解為是心腦疾病（如抑郁癥和心血管疾?。┲g相互聯(lián)系的炎癥語言。在此，我們將在應激狀態(tài)下，發(fā)生于糖皮質激素抵抗之上的，以高分泌水平糖皮質激素和高分泌水平CRH為特征表現(xiàn)的慢性炎癥過程，稱為“炎癥語言”，請同道和讀者指正。而如何通過干預慢性應激下炎癥性過程，逆轉糖皮質激素抵抗，進而改善與之相關疾病的臨床預后，必將成為下一步研究的熱點[30]。

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