張 瑋(綜述)，石京山(審校)

(遵義醫(yī)學院藥理學教研室暨貴州省基礎(chǔ)藥理重點實驗室，貴州 遵義 563099)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見于老年前期和老年期的進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以進行性記憶障礙和認知損傷為主要臨床表現(xiàn)，典型的病理特征為神經(jīng)細胞外淀粉樣斑塊聚集和細胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)［1］。AD病因及發(fā)病機制至今尚不清楚，可能涉及到遺傳及環(huán)境等綜合因素。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突觸功能異常在AD中最先發(fā)生，這可能是疾病早期記憶缺失的基礎(chǔ)［2］。在細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid－beta，Aβ)沉積形成AD特征性病變—老年斑之前，突觸環(huán)路結(jié)構(gòu)的完整性和功能已經(jīng)遭到嚴重破壞。目前，造成突觸結(jié)構(gòu)和功能破壞的因素及其在AD發(fā)病中的危害已做了大量研究，但仍未予以闡明。因此，探索這些損害的機制可能為AD早期、癡呆前期提供更有效的診斷和干預(yù)方法。本文主要圍繞Aβ寡聚體對神經(jīng)突觸可塑性及對學習記憶的損害作一綜述。

1 Aβ寡聚體的形成

1.1 Aβ的產(chǎn)生 淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)由兩條途徑分解，正常人體內(nèi)APP主要經(jīng)過α/γ分泌酶代謝途徑，在Aβ結(jié)構(gòu)內(nèi)裂解APP，產(chǎn)生可溶性α－APPs，具有維持突觸可塑性和神經(jīng)細胞存活的作用。少量APP經(jīng)淀粉樣蛋白形成途徑裂解，通過β/γ分泌酶相繼分解產(chǎn)生完整的Aβ片段［3］。機體內(nèi)具有Aβ清除體系，主要通過腦實質(zhì)內(nèi)的蛋白水解酶降解或轉(zhuǎn)運到腦脊液和血漿中再降解從而清除Aβ，使體內(nèi)Aβ水平處于穩(wěn)定狀態(tài)。如體內(nèi)APP基因突變或降解Aβ的酶數(shù)量和功能異常時，Aβ產(chǎn)生和清除之間的動態(tài)平衡被打破，繼而引起Aβ數(shù)量增加、構(gòu)象改變(由α螺旋變?yōu)棣炉B折)，并聚集成具有毒性作用的不同狀態(tài)，誘發(fā)AD。

1.2 Aβ寡聚體的形成 對AD病人大腦研究發(fā)現(xiàn)，細胞外老年斑主要由纖維狀的Aβ組成，不僅為AD的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說奠定了基礎(chǔ)，也引起了不同狀態(tài)的Aβ在記憶功能和相關(guān)神經(jīng)疾病進程中毒性作用的研究［4］。Aβ產(chǎn)生后經(jīng)過各種裝配形式，由單體聚集成寡聚體，后續(xù)形成原纖維和纖維，其不同的形式在AD發(fā)病中所起的作用也不同。其中Aβ寡聚體由Aβ蛋白聚集而自發(fā)形成，按分子量大小將寡聚體分為低寡體(如:二聚體、三聚體、四聚體)和高分子寡聚體(如:球形、球狀、鏈狀結(jié)構(gòu)寡聚體)，不同類型的寡聚體穩(wěn)定性及組分也不盡相同。雖然AD的病理性特征之一老年斑主要由纖維狀的Aβ沉積形成，但可溶性的Aβ寡聚體卻是導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的主要毒性因素，其在疾病早期破壞突觸功能，導(dǎo)致神經(jīng)變性，引起認知障礙［5］。AD病人的認知狀態(tài)與腦內(nèi)可溶性Aβ寡聚體的濃度密切相關(guān)，而不是斑塊沉積的密度［6］。

2 Aβ寡聚體對神經(jīng)突觸可塑性的損傷

2.1 突觸可塑性和學習記憶形成 神經(jīng)突觸指神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間信息傳遞的結(jié)構(gòu)。在突觸水平上的信息儲存，是學習記憶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。突觸可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟、損傷修復(fù)、學習記憶、疾病應(yīng)答等方面具有很重要的作用。

突觸可塑性包括與信息儲存有關(guān)的樹突棘形態(tài)變化的結(jié)構(gòu)可塑性以及與傳遞效能相關(guān)的功能可塑性。突觸可能經(jīng)由突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)與棘狀突起的膨大和萎縮，或棘的消失和新棘的形成完成信息的貯存并改變信息的傳遞效率，達到從外部獲取信息、保持信息的目的［7］。突觸傳遞效能的可塑性包括長時程增強(long－term potentiation，LTP)和長時程抑制(long－term depression，LTD)。LTP指突觸連接的加強，試驗中以高頻刺激產(chǎn)生，而LTD是由低頻刺激產(chǎn)生的突觸連接減弱。在LTP、LTD中，突觸受到修飾，以增強或減弱突觸間的連接，使大量信息得以儲存，該過程被看做學習記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。在許多不同腦區(qū)的突觸里發(fā)現(xiàn)了LTP和LTD的存在［8］，這些突觸可塑性持久的形式有著相似的誘導(dǎo)、表達和維持機制［9］。其中，海馬是大腦中最容易觀察到LTP出現(xiàn)的區(qū)域，也是腦內(nèi)涉及長時記憶形成的關(guān)鍵區(qū)域［10］。因此，海馬LTP被看作研究學習記憶的經(jīng)典分子模型。

2.2 可溶性Aβ聚集體引起的突觸可塑性改變 Aβ的沉積可引發(fā)一系列的神經(jīng)毒性反應(yīng)，Aβ聚積形成老年斑的核心并激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)炎性反應(yīng);且Aβ?lián)p害線粒體從而引起能量代謝障礙，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損害。此外，Aβ還可激活蛋白激酶，促進tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)元纖維的纏結(jié)。這些病理改變伴隨著突觸大量丟失，神經(jīng)細胞凋亡，引發(fā)認知功能障礙和行為能力的異常。

海馬不僅是事件記憶的關(guān)鍵性區(qū)域，也是高度易受淀粉樣蛋白影響的區(qū)域之一。體外研究運用外源性合成的Aβ肽可抑制海馬齒狀回細胞或CA1區(qū)神經(jīng)元LTP的誘導(dǎo)［11］。相似的結(jié)果在體內(nèi)研究中也被發(fā)現(xiàn)，從表達APP突變基因的細胞中收集自然分泌的Aβ注入海馬CA1區(qū)可阻止穩(wěn)定的LTP的維持［12］。此外，注射不同形式合成的Aβ能夠促進體內(nèi)低頻刺激誘導(dǎo)LTD［13］。進一步研究證實，合成的、細胞培養(yǎng)的以及AD病人腦提取的Aβ都能增強低頻刺激誘導(dǎo)的LTD［14］。另外，有報道AD轉(zhuǎn)基因小鼠早期老年斑逐漸形成但還未出現(xiàn)學習記憶缺失時，其LTP已經(jīng)受到了損害［15］，推測在AD早期細胞淀粉樣蛋白逐漸積聚形成斑塊時已經(jīng)有突觸損害的發(fā)生。

值得注意的是，正常水平的Aβ可能是神經(jīng)元必須的，因為加入β/γ分泌酶抑制劑在培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞中阻止Aβ的產(chǎn)生可引起細胞死亡，這一現(xiàn)象可由在培養(yǎng)基中加入合成的 Aβ得到緩解［16］。此外，Aβ在極低濃度(皮摩爾濃度范圍)可促進海馬的LTP和記憶的形成，并充當興奮性突觸傳導(dǎo)的負反饋調(diào)節(jié)器，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)上起作用［17］。因此，出現(xiàn) Aβ聚集并不能完全預(yù)示神經(jīng)元的死亡，而可能是神經(jīng)損害的一種保護性反應(yīng)［18］?；谶@些報道推測盡管過量的Aβ的產(chǎn)物是有突觸毒性的，但正常神經(jīng)元分泌的極低濃度的Aβ實際上可能作為生理分子調(diào)節(jié)正常的突觸可塑性和學習記憶。

2.3 離子型谷氨酸受體(ionotropic glutamate receptors，iGluRs)介導(dǎo)突觸可塑性的變化 以N－甲基－D－天冬氨酸受體(N－methyl－D－aspartate receptors，NMDARs)、a－氨基－3－羥基 －5－甲基－4－異惡唑－丙酸受體(a－amino－3－h(huán)ydroxy－5－methyl－4－isoxa－zolep－ propionate receptor，AMPARs)為代表的活動依賴的興奮性iGluRs的突觸轉(zhuǎn)運在突觸可塑性及學習記憶中起關(guān)鍵作用［19］。NMDARs的激活誘發(fā) Ca2+內(nèi)流，Ca2+作為第二信使激活突觸后神經(jīng)元下游效應(yīng)器，從而產(chǎn)生LTP［20］。但 Aβ 寡聚體引起 NMDARs介導(dǎo)異常的神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流進入樹突棘，抑制鈣離子依賴的蛋白激酶 II(Ca2+－dependent protein kinase II，CaMKII)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal－regulated kinase，ERK)和 AMPAR 磷酸化，抑制LTP的形成，同時能夠誘導(dǎo)CaMKII依賴的樹突棘減少。Quiroz－Baez等報道涉及到突觸丟失的Aβ寡聚體在培養(yǎng)的神經(jīng)元中引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的傳感器［21］。Aβ寡聚體誘導(dǎo)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶介導(dǎo)NMDARs的2型受體 B亞單位(NMDA receptor 2B，GluN2B)下游的超氧化物產(chǎn)物，進而損害內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細胞質(zhì)基質(zhì)的Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)。此外，Aβ誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和海馬功能障礙能夠被GluN2B亞基拮抗劑艾芬地爾所阻止［22］。

AMPARs插入到突觸后膜能誘發(fā)和維持LTP，促進學習記憶行為。AMPARs從突觸后膜的移除是LTD的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)Aβ抑制APP轉(zhuǎn)基因小鼠AMPARs亞基谷氨酸受體1(glutamate receptor type 1，GluR1)在Ser831位點的磷酸化，使AMPAR插入突觸后膜出現(xiàn)障礙［23］。此外，Aβ促進半胱氨酸天冬氨酸蛋－3(cysteinyl aspartate specific proteinases，caspase－3)介導(dǎo)的 AMPAR 裂解并促使LTD中AMPARs亞基谷氨酸受體2(glutamate receptor type 2，GluR2)在 Ser880 位磷酸化，加速AMPAR的胞吞［24］。這些過程促使突觸后膜AMPAR缺失，不僅造成LTP的誘發(fā)和維持出現(xiàn)障礙，也導(dǎo)致樹突棘減少和NMDAR缺失。

2.4 糖原合酶激酶－3(glycogen synthase kinase－3，GSK3)促進突觸可塑性的損傷 GSK3被公認為參與許多細胞過程的關(guān)鍵性組成部分。GSK3由于基礎(chǔ)活性升高而出現(xiàn)異常，而上游激酶包括絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/threonine protein kinase，Akt)和 Wnt的磷酸化(GSK3β的絲氨酸9位，GSK3α的絲氨酸21位)均可降低其活性［25］。在散發(fā)型和家族型AD病例中已觀察到GSK3活性調(diào)節(jié)異常。許多證據(jù)都發(fā)現(xiàn)GSK3在AD病理特征包括淀粉樣蛋白和由過度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)發(fā)展過程中具重要作用［26］。高GSK3活性可能通過調(diào)節(jié)分泌酶的功能妨礙正常APP分解過程，從而導(dǎo)致Aβ的聚集。通過藥物抑制劑或基因調(diào)控的方法抑制GSK3的活性可導(dǎo)致AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦Aβ產(chǎn)物的消除并減少病理性斑塊的產(chǎn)生。Aβ通過去磷酸化激活GSK3，這與 PI3K/Akt信號通路的下調(diào)相關(guān)［27］。

GSK3在突觸可塑性損傷中可能也起到了關(guān)鍵性的作用。AD轉(zhuǎn)基因小鼠海馬LTP損害可能被GSK3拮抗劑所緩解［14］。用特定的GSK3抑制劑預(yù)處理的腦片能夠阻止 Aβ誘導(dǎo)的 LTP失效［28］。

2.5 線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)損傷突觸可塑性 ROS在突觸可塑性和記憶中具有兩方面作用［29］。一方面，ROS具有生理作用，其產(chǎn)物是維持正常突觸可塑性所必須的，這一過程可能通過激活某一關(guān)鍵性信號分子，例如蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶［28］。另一方面，在 AD動物模型和AD病人體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了高水平的ROS，其介導(dǎo)與AD相關(guān)的氧化損傷［30］。ROS與突觸病理相關(guān)的衰老和神經(jīng)變性疾病相聯(lián)系。關(guān)于臨床前AD病人腦的調(diào)查表明氧化應(yīng)激是AD發(fā)病機制中早期改變之一［31，32］。研究發(fā)現(xiàn)，降低線粒體超氧化劑歧化酶－2(superoxide dismutase－2，SOD－2)表達的AD突變小鼠，腦Aβ水平升高，認知功能障礙出現(xiàn)時間提前［33］。相反，研究顯示兩種不同AD模型小鼠過表達SOD－2能夠減少腦Aβ沉積，防止記憶缺失［34］。使用基因方法能夠阻止AD相關(guān)的突觸可塑性損害，而且受到來自線粒體的ROS的翻轉(zhuǎn)，而不是NADPH氧化酶［35］。ROS在突觸可塑性中起到了不同的作用，這取決于它們的亞細胞定位或?qū)嶒瀯游锏哪挲g［36］。ROS在神經(jīng)系統(tǒng)中如此復(fù)雜的作用以及其在突觸活動中不同的作用可能也解釋了如今臨床試驗觀察到的結(jié)果，即在使用維生素E等的抗氧化劑改善AD病人認知能力方面或者有少量效果或者無效?？傊±硭降腁β能擾亂ROS的平衡，并由于自由基的產(chǎn)生引起神經(jīng)毒性，干擾突觸前和突觸后功能，推測是影響了NMDARs、突觸前的 P/QCa2+通道，從而中斷Ca2+信號通路導(dǎo)致突觸功能改變。

2.6 Ca2+可通透的離子通道α7－煙堿型受體(α 7 － nicotine receptor，α7 －nAChR)對突觸可塑性的影響 α7－nAChR在海馬和大腦皮層高度表達，其可能是 Aβ的另一個靶標。Aβ對 α7－nAChR有高度親和力，Aβ在低濃度時可激活α7－nAChR，但當Aβ增加到一定濃度時可抑制α7－nAChR信號［37］。這種Aβ濃度依賴的作用表明在正常濃度(皮摩爾)下，Aβ調(diào)節(jié)海馬突觸的突觸前釋放并通過激活α7－nAChRs促進CA1的LTP和記憶形成，但當Aβ的水平過高或過低時，Aβ通過與α7－nAChRs相互作用引起突觸前功能的缺失或海馬LTP和記憶的消除［38］。

3 展望

Aβ異常積累和聚集形成可溶性的寡聚體，Aβ寡聚體激活小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞等多種神經(jīng)細胞，啟動了復(fù)雜的細胞、分子級聯(lián)改變，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元突觸功能失調(diào)、突觸數(shù)目的改變，最終誘發(fā)神經(jīng)元凋亡并逐漸形成學習記憶減退、認知功能障礙等。因此突觸可塑性的損傷可被看作AD各種病理和臨床的始發(fā)因素，更多的了解Aβ寡聚體與突觸可塑性間作用的一系列過程可能為AD的有效防治提供更多的依據(jù)。

AD的發(fā)病機制尚未完全明了，仍無滿意藥物可達到理想療效。雖然有研究證實正常生理劑量Aβ的存在可能在維持適當?shù)纳窠?jīng)活性和大腦功能上是必需的，但考慮Aβ作為AD病理過程中的核心，針對阻斷Aβ產(chǎn)生、聚集的AD治療方式仍然備受關(guān)注，尋找部分抑制而不是完全阻滯Aβ產(chǎn)生的藥物可能對于AD的預(yù)防、治療更有效。

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