譚輝 石洪成 張一秋

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032）

肝細(xì)胞癌診治中相關(guān)正電子藥物的研究進(jìn)展

譚輝 石洪成 張一秋

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，HCC患者的5年生存率僅為2%～16%［1］。根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為進(jìn)行早期診斷和早期治療，是提高HCC患者生存率的有效途徑之一。正電子發(fā)射體層攝影（positron emission tomography，PET）是追蹤腫瘤生物學(xué)行為的一種非侵入性影像學(xué)檢查手段。該檢查技術(shù)所需的正電子放射性藥物是由放射性核素和載體組成，放射性核素主要起示蹤作用，載體主要起靶向作用［2］。根據(jù)放射性藥物所反映腫瘤生物學(xué)行為的側(cè)重點(diǎn)不同，大致將放射性藥物分為4大類:代謝類、增殖類、乏氧類和受體類。

1 代謝類放射性藥物

1.1 糖代謝類似物

2－脫氧－2－［18F］氟－D－葡萄糖（Fluorine－18－2－deoxy－2－fluoro－D－glucose，18F－FDG）是目前最常用的正電子放射性藥物。18F－FDG是葡萄糖類似物，可在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，被己糖激酶催化生成FDG－6－磷酸，便不能繼續(xù)進(jìn)行糖代謝，而滯留細(xì)胞內(nèi)［3］。研究［4］顯示18F－FDG PET診斷HCC敏感性僅為50%～70%，主要原因在于高分化HCC含有較高濃度葡萄糖－6－磷酸酶，該酶可以使18F－FDG－6－磷酸鹽去磷酸化生成游離的18FFDG轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，使瘤組織內(nèi)18F－FDG含量相對較低。18F－FDG 標(biāo)準(zhǔn)攝取值 （standardized uptake value，SUV）的大小可以反映 HCC的分化程度，SUV值越高，說明HCC分化程度越低，這對于判斷患者預(yù)后及指導(dǎo)個(gè)體化治療非常重要。HCC患者在手術(shù)后5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%以上［5］。早期預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)及早期治療，對提高HCC腫瘤患者的生存率非常有價(jià)值，18F－FDG PET不受 HCC介入治療后碘油沉積的影響，可以早期評估其治療療效及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)情況。Lin等［6］研究顯示18FFDG PET/CT診斷肝轉(zhuǎn)移癌和HCC復(fù)發(fā)的敏感性分別為76.6%和81.7%，特異性分別為98.0%和88.9%。并且18F－FDG PET可以根據(jù)腫瘤的SUV、腫瘤的SUV與非腫瘤的SUV之比（the tumor to nontumor SUV ratio，TNR）來定量反映HCC的分化程度及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)情況［7］。Paudyal等［8］研究顯示18F－FDG PET診斷HCC介入治療后復(fù)發(fā)的敏感性為92%，高于CT平掃（75%）。由于全身18F－FDG PET可以診斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，準(zhǔn)確評估HCC的分期，因而能更好地篩選出通過肝移植受益的HCC患者，提高移植后患者的生存率并有效地評估其預(yù)后情況。Lee等［9］的研究顯示18F－FDG PET在預(yù)測HCC肝移植后復(fù)發(fā)方面具有重要價(jià)值，93%的 HCC肝移植后復(fù)發(fā)者其腫瘤18F－FDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（TSUVmax）/正常肝組織的18FFDG最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（LSUVmax）＞1.15，并且若患者的TSUVmax/LSUVmax＞1.15且腫瘤侵襲血管，則肝移植后100%復(fù)發(fā)。雖然18F－FDG在HCC分期、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測等方面優(yōu)勢較明顯，但其也有不足之處，主要體現(xiàn)在以下兩方面:（1）診斷HCC敏感性低，主要與高分化HCC攝取18F－FDG少、炎癥病灶也攝取18F－FDG等有關(guān)；（2）18F－FDG并不能完整地參與腫瘤細(xì)胞的糖代謝過程，因而不能真正反映腫瘤的生物學(xué)行為。Sorensen等［10］的II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，氟標(biāo)記的脫氧半乳糖（2－［18F］－fluoro－2－deoxy－D－galactose）診斷 HCC和肝轉(zhuǎn)移癌敏感性幾乎達(dá)100%，但需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 乙酸類似物

碳標(biāo)記的乙酸鹽（11C－acetate）是乙酸類似物，進(jìn)入三酸循環(huán)進(jìn)行β－氧化，合成脂肪酸和膽固醇。由于腫瘤增殖速度快，需要能量多，HCC攝取11C－acetate主要用來合成脂肪酸。Park等［11］研究顯示18F－FDG和11C－acetate診斷 HCC的敏感性分別為60.9%和75.4%，其中兩者診斷高分化 HCC的敏感性分別為50%和71.4%；11C－acetate診斷直徑為2～5cm單發(fā)病灶的高分化HCC最敏感，并且18F－FDG與11C－acetate聯(lián)合應(yīng)用可以提高HCC診斷率，但兩者聯(lián)合并不能提高肝外轉(zhuǎn)移腫瘤診斷率。Cheung等［12］研究顯示18F－FDG PET診斷HCC敏感性僅為43%，而與11C－acetate PET聯(lián)合診斷 HCC敏感性可達(dá)93%。11C－acetate在肝局灶增生性結(jié)節(jié)（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）中攝取高，因而11C－acetate PET顯像無法鑒別診斷HCC和FNH。但Huo等［13］研究顯示進(jìn)行雙期11C－acetate PET顯像能鑒別FNH 和 HCC，HCC在11C－acetate延遲期比早期攝取多，而FNH則相反。由于11C的半衰期短，而18F的半衰期長，且正電子射程比11C短，因此18F－acetate可能比11C－acetate在HCC診斷方面更具有優(yōu)勢。但Ho等［14］研究顯示18F－acetate與11C－acetate在 HCC中的生物分布不一致，且其在11C－acetate高攝取的區(qū)域反而攝取低，在診斷HCC方面18F－acetate并不比11C－acetate更有優(yōu)勢。目前，乙酸類放射性藥物在HCC中的應(yīng)用主要是與18F－FDG聯(lián)合來提高HCC的診斷率，其在HCC單獨(dú)應(yīng)用的研究還比較少。

1.3 膽堿類似物 碳標(biāo)記的膽堿（11C－choline）是脂類放射性藥物，在HCC中主要通過胞苷二磷酸膽堿酯（CDP）－膽堿途徑代謝生成磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，而正常肝組織主要通過磷脂酰乙醇胺甲基途徑代謝生成甜菜堿和磷酸膽堿。Kuang等［15］研究發(fā)現(xiàn)HCC中膽堿激酶和膽堿－磷酸胞苷酰基轉(zhuǎn)移酶活性均升高，膽堿的攝取與膽堿磷酸化和轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，反映了磷脂酰膽堿的合成及腫瘤的活性。11C－choline反映腫瘤的膽堿代謝，與18F－FDG反映腫瘤的糖代謝在診斷HCC中作用互補(bǔ)，前者診斷中高分化HCC敏感性高于后者，但診斷低分化HCC敏感性低于后者，兩者聯(lián)合診斷HCC的敏感性可達(dá)90%以上［16］。18F 標(biāo)記的氟代膽堿（18F－fluorocholine）在HCC中的藥代動(dòng)力學(xué)與11C－choline基本一致。Talbot等［17］研究顯示18F－fluorocholine PET和18F－FDG PET診斷HCC敏感性分別為88%和68%，兩者診斷高分化HCC敏感性分別為91%和59%，診斷低分化 HCC敏感性相仿，但18F－FDG PET診斷HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移敏感性高于18F－fluorocholine PET。在一些良性病灶中，18F－fluorocholine攝取值也增高，因此其不能很好地鑒別肝臟良惡性腫瘤。van den Esschert等［18］研究顯示18F－fluorocholine PET/CT根據(jù)SUV值能鑒別肝腺瘤和FNH。

2 增殖類放射性藥物

2.1 氨基酸類

HCC增殖旺盛，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)合成增加，放射性核素標(biāo)記的氨基酸類似物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積聚高于正常組織。氨基酸類放射性藥物分為天然氨基酸類放射性藥物（如11C－methionine，11C－MET）和非天然氨基酸類放射性藥物［如18F－fluoromethyl－tyrosine（18F－FMT）、18F－fluoroethyl－tyrosine（18F－FET）、18F－fluoropropyl－tyrosine（18F－FPT）］。天然氨基酸具有標(biāo)記簡單及腫瘤攝取高等優(yōu)點(diǎn)；非天然氨基酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，但不參與蛋白質(zhì)合成過程，因而只能反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，并且人工合成也比較困難。11C－Met缺點(diǎn)是半衰期短，腹部器官生理性攝取高。目前氨基酸類正電子放射性藥物大部分還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。Murayama等［19］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明18F－FET對診斷HCC和監(jiān)測放療早期反應(yīng)都比18F－FDG好，并且18F－FET比18F－FDG更易鑒別腫瘤和炎性反應(yīng)病灶。11C－甲基－L－半胱氨酸（11C－methyl－L－cysteine，11C－MCYS）作為一種新型的氨基酸類放射性藥物，一些研究［20］顯示其在鑒別炎癥與實(shí)質(zhì)腫瘤方面優(yōu)于18F－FDG、11C－MET、11C－MCYS，且在療效評估方面也非常有價(jià)值。

2.2 胸苷類

映腫瘤活性及增殖情況，比代謝類放射性藥物更能反映腫瘤的惡性程度及更早評估治療療效。胸苷類似物及胸苷，經(jīng)核苷受體及小部分被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過嘧啶補(bǔ)救途徑代謝，在胸苷激酶1作用下磷酸化，為腫瘤增殖細(xì)胞提供DNA合成所需的核苷酸，胸苷類似物則滯留在細(xì)胞內(nèi)而顯影。目前，評估腫瘤增殖情況主要依靠病理組織活檢，假陰性率高，而胸苷類放射性藥物作為反映腫瘤增殖情況一種有效的非侵入性影像學(xué)檢查技術(shù)，能間接反映細(xì)胞DNA合成情況，評估腫瘤的侵襲性及監(jiān)測腫瘤治療療效。最早用11C－thymidine PET來反映細(xì)胞增殖情況，因11C半衰期短，其在臨床應(yīng)用受限。而（18F－fluorothymidine，18F－FLT）PET 檢查不受飲食和骨骼肌活動(dòng)影響，所以被應(yīng)用于鑒別腫

胸苷類放射性藥物的攝取情況可反瘤良惡性、評估療效及判斷預(yù)后［21］。Eckel等［22］研究顯示18F－FLT PET診斷HCC的敏感性為69%，并不比18F－FDG PET診斷HCC的敏感性（40%～70%）高。這些因素限制18F－FLT PET在HCC中的應(yīng)用，需進(jìn)一步研發(fā)新型胸苷類放射性藥物來評估HCC的增殖情況。

3 乏氧類放射性藥物

大部分類型的腫瘤增殖旺盛，耗氧量高，使腫瘤細(xì)胞處于乏氧狀態(tài)，HCC也不例外。早期評估腫瘤的乏氧情況對指導(dǎo)治療及評估預(yù)后都非常重要，但目前腫瘤乏氧顯像劑在HCC中的應(yīng)用還比較少。腫瘤乏氧顯像劑分硝基咪唑類和非硝基咪唑類，乏氧類放射性藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在硝基還原酶的作用下，有效基團(tuán)（－NO2）發(fā)生還原，而當(dāng)組織細(xì)胞乏氧時(shí)還原后的基團(tuán)不能被再氧化，還原后的物質(zhì)與細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)不可逆結(jié)合而滯留細(xì)胞內(nèi)顯像。Riedl等［23］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明124I－labeled iodoazomycin galactopyranoside（IAZGP）高攝取區(qū)域與腫瘤乏氧分布是一致的，而且腫瘤乏氧顯像最佳時(shí)間是放射性藥物注射后6h。目前以18F－fluoromisonidazole（18F－FMISO）硝基咪唑類研究較多且臨床應(yīng)用較為廣泛。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［24］顯示18FFMISO和124I－IAZGP的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線證實(shí)在HCC中兩者攝取和消退都比正常組織快，但124IIAZGP攝取和消退較18F－FMISO慢，并且18F－FMISO乏氧顯像圖像質(zhì)量高于124I－IAZGP，這兩者不同藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線可能與124I－IAZGP去碘化有關(guān)。

4 受體類放射性藥物

腫瘤受體顯像是利用放射性核素標(biāo)記受體的配體與腫瘤中高表達(dá)的高親和力特異受體相結(jié)合的原理顯示腫瘤受體空間分布、密度及親和力的顯像技術(shù)，用于腫瘤的定性、定位及臨床分期。血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGF receptor，VEGFR）顯像是最近研究的熱點(diǎn)。由于HCC細(xì)胞內(nèi)的Cyclin E、CDK2等細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)，其血管生成、CD34、VEGF、VEGFR相對正常肝組織增加，其中VEGF及VEGFR發(fā)生了異常表達(dá)，這些因素可能促進(jìn)HCC的發(fā)生及進(jìn)展［25］。Weiss等［26］的動(dòng)物研究結(jié)果表明利用64Cu－AMD3100與腫瘤的趨化因子受體（CXCR4）相結(jié)合的原理，其中AMD3100是CXCR4的非肽類拮抗劑，CXCR4表達(dá)高的腫瘤侵襲性高，64Cu－AMD3100 PET/CT 可用來診斷 HCC，同時(shí)定量分析CXCR4表達(dá)可以評估腫瘤患者的預(yù)后情況。生長抑素是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化組織中的肽激素，通過與細(xì)胞膜表面的生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，抑制腫瘤生長和血管生成。研究［27］顯示SSTR受體顯像可用于定性診斷HCC，并且由于個(gè)體差異，各種類型SSTR表達(dá)水平也不同，SSTR受體顯像可以指導(dǎo)個(gè)體化治療。類正電子放射性藥物大部分尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段，而且正電子放射性藥物聯(lián)合應(yīng)用基本只涉及代謝類藥物聯(lián)合。

5 小 結(jié)

PET作為一種分子影像學(xué)檢查技術(shù)，在HCC診斷、療效評估，尤其是指導(dǎo)治療、制定個(gè)體化治療方案等方面具有很大的潛在應(yīng)用價(jià)值。目前，隨著正電子放射性藥物聯(lián)合應(yīng)用及新型正電子放射性藥物的應(yīng)用，診斷HCC的敏感性被大大提高，但仍然有很多問題亟待解決。大部分正電子放射性藥物診斷HCC小病灶敏感性都較低，需進(jìn)一步研發(fā)新型的正電子放射性藥物及結(jié)合超聲、CT等其他影像學(xué)檢查手段來提高其對HCC的診斷率。其次，反映HCC增殖、乏氧等生物學(xué)行為的放射性藥物的聯(lián)合應(yīng)用有待進(jìn)一步深入研究。

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Progress of Positron Radiopharmaceuticals in Hepatocellular Carcinoma

TAN Hui SHI Hongcheng

ZHANG Yiqiu Department of Nuclear Medicine，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

R735.7

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石洪成，E－mail:shihongcheng＠sina.com