陳勇 沈鑫 潘啟超 沈梅 夏珍 桂曉紅 王莉莉 莊宇 梅建

結(jié)核病目前仍然是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性傳染病。據(jù)WHO報(bào)道，全球目前1/3人口被結(jié)核分枝桿菌感染，結(jié)核病導(dǎo)致的死亡數(shù)在所有可治愈傳染病種中排第一位［1－2］。上海市結(jié)核病疫情近年已得到有效控制，發(fā)病率和死亡率在全國(guó)保持較低水平［3］。但是隨著人口老齡化問(wèn)題的日趨嚴(yán)重，老年人口已成為結(jié)核病發(fā)病的主要人群（占上海市同期新登記患者的30%以上［4］。老年人群由于其自身免疫力低下，而且往往合并各類(lèi)慢性病，導(dǎo)致治療難度大、死亡率高［5－6］，因此老年結(jié)核病的防控與治療已成為當(dāng)前結(jié)核病防治（簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防”）工作中的難點(diǎn)之一。

為了解上海市老年肺結(jié)核患者死亡情況及可能的影響因素，并為今后制定老年結(jié)核病患者治療管理干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)，筆者對(duì)上海市1999—2006年肺結(jié)核患者進(jìn)行分析。

資料和方法

一、研究人群和數(shù)據(jù)收集

本研究的對(duì)象為上海市各結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院1999—2006年確診的痰分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的肺結(jié)核患者。研究數(shù)據(jù)來(lái)源于上海市結(jié)核病患者登記管理數(shù)據(jù)庫(kù)資料，包括患者人口學(xué)情況（年齡、性別、居住地區(qū)等）、臨床特征（發(fā)病形式、肺部影像結(jié)果、慢性合并癥情況等）、細(xì)菌學(xué)特征（痰涂片和對(duì)一線(xiàn)結(jié)核病治療藥物的耐藥情況）及患者轉(zhuǎn)歸?；颊吲R床診治過(guò)程均參照《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》［7］執(zhí)行?；颊叩穆院喜Y情況包括糖尿病、其他慢性疾病、腫瘤、肝腎疾病和精神疾病等?；颊邩颖镜乃幟魴z測(cè)按中國(guó)防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程》中指定的方法［8］進(jìn)行。所有患者均進(jìn)行治療管理和隨訪(fǎng)，直至停止治療為止。停止治療的原因包括治愈、死亡、遷出與丟失等，相關(guān)定義參考《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008年版）》?？紤]到結(jié)局為遷出、丟失等的患者的死亡情況無(wú)法取得，因此在對(duì)死亡影響因素分析方面，本研究不納入這部分患者，僅就停止治療時(shí)結(jié)局為治愈或死亡的患者進(jìn)行分析。

二、患者納入

研究期間，上海市各區(qū)縣結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院共登記24 542例肺結(jié)核患者，其中分枝桿菌痰培養(yǎng)陽(yáng)性（簡(jiǎn)稱(chēng)“培陽(yáng)”）的患者14 589例（59.5%）。培陽(yáng)患者中60歲及以上者共5068例（34.7%）。根據(jù)《中華人民共和國(guó)老年人權(quán)益保障法》［9］規(guī)定，老年人口定義為60周歲及以上的公民。

三、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

在上海市各結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院就診的疑似肺結(jié)核患者常規(guī)進(jìn)行3次痰涂片檢查和1次痰分枝桿菌培養(yǎng)。培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本統(tǒng)一送上海市疾病預(yù)防控制中心開(kāi)展菌種鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

比較老年人群與非老年人群在人口學(xué)、臨床特征、細(xì)菌學(xué)和死亡情況等方面的差異，采用χ2檢驗(yàn)比較這兩組患者各因素組間分布的差異。鑒別老年患者中與死亡相關(guān)的影響因素，采用單因素和多因素logistic回歸模型，計(jì)算各研究變量的比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）以評(píng)價(jià)其對(duì)患者死亡影響的強(qiáng)度和方向。其中多因素模型納入了在單因素分析結(jié)果中P值小于0.20的各項(xiàng)變量，通過(guò)logistic回歸逐步前進(jìn)法得到最后的模型。研究數(shù)據(jù)以SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α＝0.05。

結(jié) 果

一、研究人群基本特征

本研究老年患者與非老年患者的人口學(xué)、臨床特征和細(xì)菌學(xué)特征比較見(jiàn)表1。與非老年組患者相比，老年患者中男性（4167例，82.2%，χ2＝244.8，P＜0.01）、復(fù)發(fā)患者 （1447例，28.6%，χ2＝536.3，P＜0.01）、有合并癥患者（1472例，29.0%，χ2＝624.2，P＜0.01）、涂陽(yáng)患者 （4313例，85.1%，χ2＝31.6，P＜0.01）比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但老年患者中肺部影像學(xué)檢查顯示有空洞的比例顯著低于非老年組（1480例，29.2%，χ2＝11.9，P＜0.01）。老年患者病死率（668例，13.2%）顯著高于非老年患者（139例，1.5%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝479.7，P＜0.01）。患者所在地區(qū)郊縣和城區(qū)（χ2＝1.3，P＝0.25）和耐多藥與否（χ2＝1.3，P＝0.26）在老年患者與非老年患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

5068例老年肺結(jié)核患者中共有治愈患者3985例（78.6%），死亡患者668例（13.2%），另有415例（8.2%）因遷出、丟失等原因無(wú)法得到其轉(zhuǎn)歸信息。老年患者死亡例數(shù)占全部同期死亡例數(shù)的82.8%（668/807）。8年間，老年患者年病死率最低為11.3%（2002年），最高為14.2%（2004年）。

由于有415例登記患者轉(zhuǎn)歸信息未知，因此排除這些患者后，共納入4653例（91.8%，4653/5068）患者作為研究對(duì)象進(jìn)行進(jìn)一步分析。排除的415例患者經(jīng)χ2檢驗(yàn)，在人口學(xué)分布及臨床特征等方面與納入研究的患者相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值均小于2.8，P 值均大于0.05）。

4653例老年肺結(jié)核患者登記時(shí)平均年齡為（72.1±6.8）歲，最大95歲，最小60歲。其中60～＜70歲者1699例，70～＜80歲者2253例，80歲及以上者601例。男性患者3833例（82.4%），復(fù)發(fā)患者1297例（27.9%）。2753例患者（59.2%）來(lái)自市區(qū)，3962例（85.1%）患者痰涂片檢查結(jié)果陽(yáng)性，1349例（29.0%）患者肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有空洞?；加懈黝?lèi)其他慢性疾病者共計(jì)1352例（29.1%）?？菇Y(jié)核藥物敏感性檢測(cè)結(jié)果表明，在2856例（61.4%）經(jīng)藥敏檢測(cè)患者中有229例（8.0%）對(duì)異煙肼耐藥，111例（3.9%）對(duì)利福平耐藥，202例（7.1%）對(duì)鏈霉素耐藥，22例（0.8%）對(duì)乙胺丁醇耐藥。耐多藥患者共計(jì)76例（2.7%）。

表1 1999—2006年上海市老年患者與非老年患者人口學(xué)、臨床特征及細(xì)菌學(xué)特征

二、危險(xiǎn)因素分析

研究對(duì)象的人口學(xué)和臨床特征等因素與其預(yù)后之間關(guān)聯(lián)的分析結(jié)果見(jiàn)表2。在單因素logistic回歸分析中，70～＜80歲年齡組、≥80歲年齡組、男性、有慢性合并癥、肺部影像學(xué)檢查顯示有空洞和耐多藥是老年患者死亡可能的影響因素（P＜0.05）（表2）。

將在單因素分析中P值小于0.20的以上因素納入多因素logistic回歸模型，采用logistic回歸逐步前進(jìn)法建立的模型顯示，70～＜80歲（OR＝1.89，95%CI＝1.54～3.32，P＜0.01）、≥80歲（OR＝3.71，95%CI＝2.91～4.74，P＜0.01）、男性（OR＝1.72，95%CI＝1.34～2.21，P＜0.01）、有合并癥 （OR＝1.53，95%CI＝1.28～1.83，P＜0.01）、涂陽(yáng) （OR＝1.33，95%CI＝1.02～1.72，P＝0.03）、居住地區(qū)為郊縣 （OR＝1.49，95%CI＝1.24～1.79，P＜0.01）和耐多藥（OR＝1.95，95%CI＝1.10～3.48，P＝0.02）與老年患者的死亡情況顯著相關(guān)。

表2 1999—2006年上海市老年肺結(jié)核病患者特征及死亡相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析

討 論

本研究收集的數(shù)據(jù)截止2006年為止，2007年后因上海市疾病預(yù)防控制中心采用國(guó)家專(zhuān)報(bào)登記結(jié)核病信息，收集的信息與現(xiàn)有數(shù)據(jù)有所差異，因此暫未列入本研究進(jìn)行分析，擬于今后另行研究。本研究中，上海市1999—2006年新登記并確診痰分枝桿菌陽(yáng)性的肺結(jié)核患者與非老年患者相比，老年患者中男性（82.2%）、復(fù)發(fā)（28.6%）、涂陽(yáng)（85.1%）、有慢性合并癥（29.0%）的構(gòu)成比較高，但肺部影像學(xué)檢查有空洞的較少（29.2%），而老年患者的病死率（13.2%）遠(yuǎn)高于非老年肺結(jié)核病患者（1.5%，P＜0.01），但與部分歐洲國(guó)家水平相比仍較低［10］。在多因素模型中，年齡、性別、合并癥情況、痰涂片結(jié)果，居住地區(qū)和耐多藥是老年患者死亡的危險(xiǎn)因素（P 值均＜0.05）。

本研究中高齡與老年患者的死亡情況顯著相關(guān)。老年人免疫功能隨年齡增長(zhǎng)而日趨下降，因此總體上年齡更高的患者預(yù)后更差。老年人癥狀不典型、活動(dòng)不便，就醫(yī)相對(duì)困難，故在進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)依從性可能更差。

老年男性肺結(jié)核患者與女性相比預(yù)后可能較差，這也在既往研究中有過(guò)報(bào)告［10］，但在另一些研究中男女患者的死亡率并無(wú)區(qū)別［11－12］。男性預(yù)后較差的原因可能與吸煙、飲酒等行為危險(xiǎn)因素有關(guān)，亦可能產(chǎn)生于對(duì)治療依從性差導(dǎo)致的重復(fù)短期治療和治療中斷［13］。

糖尿病、其他肺部疾病、肝腎疾病及腫瘤等慢性合并癥對(duì)老年肺結(jié)核病患者的預(yù)后存在顯著的負(fù)面影響。這可能是緣于這些疾病與肺結(jié)核之間的相互影響，加重了病情的發(fā)生和發(fā)展［14－15］。對(duì)于合并這些慢性病的老年患者，結(jié)核病可進(jìn)一步降低身體基礎(chǔ)狀況和免疫機(jī)能，導(dǎo)致患者預(yù)后的惡化。

結(jié)核分枝桿菌的耐藥性，尤其是耐多藥是目前結(jié)核病防治面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。本研究中，上海市新發(fā)老年患者耐多藥率為2.1%，而復(fù)發(fā)患者為4.4%。老年患者的總耐多藥率（2.7%）低于非老年患者（4.4%），耐藥情況尚屬于相對(duì)較低的水平。研究也發(fā)現(xiàn)，與1999—2002年（2.2%）相比，2003—2006年（3.1%）總耐多藥率增長(zhǎng)明顯。在4種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物中，患者對(duì)異煙肼和鏈霉素的耐藥情況較嚴(yán)重，而對(duì)乙胺丁醇的耐藥率最低。老年耐多藥患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是非耐多藥患者的近2倍，提示耐多藥是結(jié)核病患者死亡可能的危險(xiǎn)因素之一。耐多藥意味著老年患者需要用不良反應(yīng)更強(qiáng)的二線(xiàn)抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，容易因藥物不良反應(yīng)造成治療中斷，影響化療效果。但耐藥對(duì)結(jié)核病預(yù)后的影響目前仍有爭(zhēng)議［10，16］。

居住于郊縣的患者就診相對(duì)不便，治療更容易中斷。社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件是結(jié)核病傳播和致死的重要因素，郊縣患者經(jīng)濟(jì)收入和文化認(rèn)知相對(duì)較低，治療依從性較差，可能在一定程度上影響其預(yù)后。

因條件所限，本研究存在一定的局限性。首先，本研究排除了相當(dāng)部分（8.2%）未得到轉(zhuǎn)歸結(jié)果的患者。其次，本研究未能取得經(jīng)濟(jì)收入、醫(yī)保、居住環(huán)境等其他可能影響肺結(jié)核病患者預(yù)后的資料。另外，本研究中有部分患者（38.6%）未能進(jìn)行藥敏檢測(cè)，但在排除了這部分患者后，用同樣的方法和模型進(jìn)行分析顯示，耐多藥與老年患者的預(yù)后間確實(shí)存在關(guān)聯(lián)。最后，本研究?jī)H就4種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物的耐藥情況作了討論，而沒(méi)有考慮日益嚴(yán)重的對(duì)二線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥的情況［17］。

［1］Dye C.Global epidemiology of tuberculosis.Lancet，2006，367（9514）：938－940.

［2］WHO.Global tuberculosis control control：epidemiology，strategy，financing.WHO report 2009.2009：5.

［3］張勝年，袁政安，梅建，等.上海市“三位一體”結(jié)核病防治模式成效初探.中國(guó)防癆雜志，2002，29（1）：74－77.

［4］Shen X，DeRiemer K，Yuan ZA，et al.Deaths among tuberculosis cases in Shanghai，China：who is at risk？BMC Infect Dis，2009，9：95.

［5］黃建生，梅建，夏珍，等.上海市老年結(jié)核病的流行病學(xué)特征與防治對(duì)策探討.老年醫(yī)學(xué)與保健，2003，9（1）：20－23.

［6］李亮，唐俊舫，端木宏謹(jǐn)，等.我國(guó)老年結(jié)核病流行現(xiàn)狀分析.中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86（37）：2646－2648.

［7］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南（2008版）.北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009.

［8］中國(guó)防癆協(xié)會(huì)基礎(chǔ)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程.北京：中國(guó)教育文化出版社，2006.

［9］全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì).中華人民共和國(guó)老年人權(quán)益保障法.1996－10－01.

［10］Lefebvre N，F(xiàn)alzon D.Risk factors for death among tuberculosis cases：analysis of European surveillance data.European Respiratory Journal，2008，31（6）：1256－1260.

［11］Nahid P，Jarlsberg LG，Rudoy I，et al.Factors associated with mortality in patients with drug－susceptible pulmonary tuberculosis.BMC Infect Dis，2011，11：1.

［12］Sterling TR，Zhao Z，Khan A，et al.Mortality in a large tuberculosis treatment trial：modifiable and non－modifiable risk factors.Int J Tuberc Lung Dis，2006，10（5）：542－549.

［13］Balasubramanian R，Garg R，Santha T，et al.Gender disparities in tuberculosis：report from a rural DOTS programme in south India.Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（3）：323－332.

［14］Young F，Wotton CJ，Critchley JA，et al.Increased risk of tuberculosis disease in people with diabetes mellitus：record－linkage study in a UK population.J Epidemiol Community Health，2012，66：519－523.

［15］Kuo CH，Chen HC，Chung FT，et al.Diagnostic Value of EBUS－TBNA for Lung Cancer with Non－Enlarged Lymph Nodes：A Study in a Tuberculosis－Endemic Country.PLoS One，2011，6（2）：e16877.

［16］He GX，Xie YG，Wang LX，et al.Follow－up of patients with multidrug resistant tuberculosis four years after standardized first－line drug treatment.PLoS One，2010，5（5）：e10799.

［17］沈鑫，李靜，高謙，等.2009年上海市耐藥肺結(jié)核患者二線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥狀況調(diào)查.中國(guó)結(jié)核和呼吸雜志，2011，34（6）：451－453.