錢文中 余 敏

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院，重慶 400700）

血管性癡呆（VD）是一組由各種腦血管病（缺血或出血或急慢性缺氧性腦血管病等）引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性嚴(yán)重認(rèn)知功能（包括注意力、記憶力、定向力、語言能力、視空間定向能力、執(zhí)行功能等）缺陷或衰退的臨床綜合征［1］。隨著社會人口老齡化逐步加劇，腦血管病的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，且以缺血性腦血管病最為顯著，世界衛(wèi)生組織已將VD列為21世紀(jì)的重點研究項目，引起了眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注。VD嚴(yán)重影響中老年人健康和生活質(zhì)量，且治療周期長、效果欠佳，尋求簡便有效的診治方法，同時減輕家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成為醫(yī)學(xué)界又一亟待解決的難題。針刺作為傳統(tǒng)中醫(yī)的特色療法，在VD臨床治療中取得了顯著療效。目前關(guān)于針刺治療VD的臨床研究報道較多，而機理研究相對較少、且處于起步階段。本文分析、總結(jié)近年來針刺治療VD的機理研究報道，探討針刺治療VD的可能作用機制。

1 作用機制

1.1 對腦細(xì)胞代謝的影響 （1）減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善氧自由基代謝。氧化應(yīng)激參與了VD的發(fā)生發(fā)展。谷胱甘肽（GSH）是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的小分子三肽化合物，它參與了細(xì)胞內(nèi)氨基酸轉(zhuǎn)運、糖代謝和DNA合成調(diào)節(jié)，在氧自由基損傷、調(diào)機體免疫功能的調(diào)節(jié)、維持細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能［2］。而谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）主要催化GSH參與過氧化反應(yīng)，清除在細(xì)胞呼吸代謝過程中產(chǎn)生的過氧化物和羥自由基，從而減輕細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸的過氧化作用。VD患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強，產(chǎn)生大量過氧化氫自由基，而針刺百會、大椎后，腦內(nèi)GSHPX、與過氧化氫酶（CAT）活力明顯增強，提示電針可能通過加強GSH-PX及CAT對過氧化氫分解的能力，從而保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能完整［3-4］。（2）提高腦葡萄糖代謝水平。葡萄糖代謝作為腦內(nèi)唯一的能量來源，其代謝水平可反映腦的功能狀態(tài)。腦缺氧缺血時，葡萄糖通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運成為葡萄糖利用的限速步驟，而葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）是腦組織負(fù)責(zé)葡萄糖轉(zhuǎn)運的主要蛋白，為葡萄糖運輸起易化作用，VD患者腦葡萄糖代謝可呈現(xiàn)廣泛皮質(zhì)區(qū)域的葡萄糖代謝減低。研究中針刺可提高海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)、DG區(qū)的GLUT1表達(dá)，提高大腦額葉、顳葉的葡萄糖代謝水平，對皮質(zhì)下丘腦、尾狀核以及邊緣系統(tǒng)海馬和扣帶回的葡萄糖代謝水平也有明顯的增強作用。說明針刺可能通過上調(diào)GLUT1表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運，從而增強VD大鼠腦組織的葡萄糖代謝，改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)［5-6］。

1.2 對神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)及功能的影響 （1）抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Noxa調(diào)節(jié)的線粒體凋亡途徑在VD大鼠的發(fā)病機制中起重要作用，研究表明電針能夠減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞Noxa和Caspase-3的蛋白表達(dá)，其可能作用機制為通過抑制Noxa調(diào)節(jié)的Bcl-2蛋白家族成員對線粒體膜的通透性改變作用，減少細(xì)胞色素C的釋放，抑制Caspase的激活，從而改善海馬CA1錐體細(xì)胞凋亡［7］。趙建新等［8］結(jié)合行為學(xué)研究、病理學(xué)定性研究及圖像定量分析研究觀察到電針也可顯著抑制海馬CA1區(qū)細(xì)胞壞死、脫失，抑制細(xì)胞數(shù)目減少，從形態(tài)學(xué)的角度也表明了抑制細(xì)胞凋亡是針刺有效治療VD的作用機制之一。（2）增強突觸可塑性，改善學(xué)習(xí)記憶能力。海馬與學(xué)習(xí)、記憶能力密切相關(guān)，是長時程陳述性記憶形成的主要部位。突觸是腦內(nèi)信息加工的主要結(jié)構(gòu)，突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化能夠影響學(xué)習(xí)、記憶功能。實驗表明電針刺激能夠增加大鼠海馬CA3區(qū)GrayⅠ型突觸的面數(shù)密度、面積密度和體積密度，其作用機制可能是電針促進(jìn)新突觸形成，增加壞死區(qū)的突觸數(shù)目、密度，從而增加神經(jīng)傳導(dǎo)，使殘存的神經(jīng)元發(fā)揮更大的作用；此外，腦內(nèi)還存在一些神經(jīng)傳導(dǎo)旁路，電針刺激可引起神經(jīng)沖動，經(jīng)外周神經(jīng)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)（腦），經(jīng)平時少起作用的傳導(dǎo)旁路刺激大腦皮質(zhì)，從而引起壞死邊緣區(qū)突觸數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變，改善學(xué)習(xí)記憶能力［9］。

1.3 對腦組織內(nèi)相關(guān)介質(zhì)的影響 （1）平衡血管活性物質(zhì)釋放，增加腦血流量。鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是強效擴(kuò)血管物質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)CGRP能顯著縮小局灶性腦缺血大鼠腦缺血體積，改善側(cè)支循環(huán)，增加缺血腦組織血流供應(yīng)，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；內(nèi)皮素（ET）具有強烈收縮血管的作用，CGRP能拮抗ET，發(fā)揮對腦缺血損傷的保護(hù)作用［10］。針刺能增加血清中CGRP含量，減少ET含量，調(diào)整了CGRP/ET之間的平衡關(guān)系，從而改善腦組織血液供應(yīng)關(guān)系［11］。王利春等［12］選取大鼠百會、大椎穴行針刺治療，結(jié)果顯示針刺能降低腦組織內(nèi)NO的含量及NOS活性，改善VD大鼠的血液流變學(xué)狀態(tài)，從而改善大腦的血液供應(yīng)，促進(jìn)智能的恢復(fù)。其機理可能為針刺使VD大鼠腦內(nèi)合成NO趨向于平衡，調(diào)節(jié)腦血流，改善腦部供血、供氧，減輕腦水腫，減輕膜脂質(zhì)過氧化，阻止NO對細(xì)胞膜的破壞，改善膜的通透性，減少缺血后細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，保護(hù)神經(jīng)元。（2）調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實，神經(jīng)遞質(zhì)的改變對VD的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后具有重要作用，VD患者腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，大腦皮層、下丘腦、紋狀體、海馬等部位的神經(jīng)活動、神經(jīng)遞質(zhì)明顯減少，尤其是大腦皮層的乙酰膽堿及單胺類遞質(zhì)減少與VD的智力下降密切相關(guān)，有研究證實針刺能夠提高VD大鼠模型腦組織中乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等遞質(zhì)的含量，降低大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，這可能是針刺改善VD大鼠認(rèn)知障礙潛在的生化機制［13］。

1.4 對免疫功能的影響 田元祥等［14］復(fù)制缺血再灌注小鼠模型，電針腎俞、膈俞、百會穴后，觀察小鼠免疫器官指數(shù)的變化，分析電針對模型小鼠免疫功能的影響，當(dāng)模型動物的免疫功能降低時，電針起到了加強作用；當(dāng)模型動物的免疫反應(yīng)激增時，電針又反過來抑制其亢進(jìn)。說明電針對模型小鼠免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用。也可能是針刺治療調(diào)節(jié)VD的機理之一。

2 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，針刺治療VD可通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善氧自由基代謝、抑制細(xì)胞凋亡、平衡血管活性物質(zhì)釋放增加腦血流量、提高腦葡萄糖代謝水平、增強突觸可塑性改善學(xué)習(xí)記憶能力、雙向調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等多種途徑發(fā)揮作用，其機制研究取得了突破性的進(jìn)展。但是仍存在許多局限與不足。比如機理研究中辨證分型進(jìn)行選穴無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、針刺手法缺乏統(tǒng)一，使科研設(shè)計無法規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。

目前發(fā)現(xiàn)針刺治療VD的基礎(chǔ)性報道大多偏向于對某些理化指標(biāo)的研究，這還不足以闡明其具體作用機制，針刺是怎樣通過神經(jīng)通路或細(xì)胞信號傳導(dǎo)路徑發(fā)揮作用，有關(guān)的神經(jīng)電生理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等方面的檢測還相對缺乏以及各機制間的相互關(guān)聯(lián)也是我們下一步研究的努力方向。若能通過針刺預(yù)處理盡早建立VD預(yù)警機制，便能更好指導(dǎo)臨床，降低患者發(fā)生率，但其針刺預(yù)處理防治VD機制問題也需進(jìn)一步地探索。

［1］翁映虹，黃堅紅.血管性癡呆的定義及診斷進(jìn)展［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（14）：1881-1882.

［2］Richie J，Skowronski L，Abraham P，et al.Blood glutathione concentrations in a large-scale human study［J］.Clin Chem，1996，42（3）：64.

［3］程為平，馬莉，原田俊英.針刺“百會”、“大椎”對擬血管性癡呆大鼠腦內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶及細(xì)胞凋亡的影響［J］.針刺研究，2004，29（1）：10-14.

［4］朱崇霞，張霽，程為平，等.針刺百會、大椎對擬血管性癡呆大鼠GSH-PX、CAT 的影響［J］.上海針灸雜志，2004，23（3）：40-42.

［5］陳艷霞，戴東，于濤，等.益氣調(diào)血、扶本培元針刺法對血管性癡呆患者腦葡萄糖代謝的影響［J］.中醫(yī)雜志，2011，52（13）：1124-1127.

［6］楊宏波，張雪竹，韓景獻(xiàn)，等.針刺對多發(fā)性梗塞癡呆大鼠腦葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1 表達(dá)的影響［J］.中醫(yī)雜志，2011，52（6）：506-510.

［7］朱燕珍.電針治療血管性癡呆對海馬CA1區(qū)Noxa、Caspase-3表達(dá)的影響［J］.福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，17（4）：36-39.

［8］趙建新，田仁，耿俊榮，等.血管性癡呆小鼠海馬CA1區(qū)細(xì)胞定量動態(tài)分析及電針的影響［J］.河北中醫(yī)，2004，26（3）：235-237.

［9］閆兵，何利雷，許能貴，等.電針影響血管性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶和海馬CA3區(qū)GrayⅠ型突觸超微結(jié)構(gòu)的變化［J］.中國臨床康復(fù)，2006，10（39）：42-45.

［10］陳道文，李作漢，張平.降鈣素基因相關(guān)肽對大鼠局灶性腦缺血保護(hù)作用的研究［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，1998，6（5）：271-273.

［11］玄勇，劉慧林，周德安，等.針?biāo)幗Y(jié)合對血管性癡呆模型大鼠血清CGBP、ET 的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，26（3）：86-87.

［12］王利春，劉海燕，王志勇，等.針刺對擬血管性癡呆大鼠腦內(nèi)NO、NOS 及血液流變學(xué)影響的實驗研究［J］.針刺研究，2005，30（4）：195-198.

［13］唐明，楊秀麗，王莉，等.針刺對血管性癡呆大鼠行為及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響［J］.世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，2（6）：338-340.

［14］田元祥，趙建新，曹剛，等.電針腎俞、膈俞、百會穴對擬血管性癡呆小鼠免疫器官的影響［J］.河北中醫(yī)，2001，23（1）：67-69.