孫黨輝綜述，李悅審校

新型技術(shù)治療高血壓研究和應(yīng)用進(jìn)展

孫黨輝綜述，李悅審校

近年高血壓藥物治療取得很大進(jìn)展，但高血壓治療率和達(dá)標(biāo)率低的狀況仍未得到明顯改善，一些新的治療手段的發(fā)展為高血壓治療提供了新的選擇。雷帕特降壓儀通過(guò)減慢呼吸頻率達(dá)到降壓目的;頸動(dòng)脈竇刺激器通過(guò)持續(xù)刺激頸動(dòng)脈竇激活減壓反射改善血壓;腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)通過(guò)射頻消融的方法選擇性損毀腎交感神經(jīng)、阻斷腎交感神經(jīng)達(dá)到降壓目的。總之，新型技術(shù)手段治療高血壓目前已取得了令人鼓舞的研究結(jié)果，其臨床應(yīng)用值得期待。

高血壓;非藥物治療;基因治療;高血壓疫苗;腎交感神經(jīng)射頻消融

近年高血壓藥物治療取得很大進(jìn)展，但高血壓高發(fā)病率和低控制率的狀況仍未得到顯著改善，提示單純藥物治療不足以達(dá)到群體血壓的滿意控制，綜合運(yùn)用多種治療措施才是高血壓治療的必由之路［1］。改變不良生活方式是高血壓預(yù)防和治療策略不可缺少的組成部分，高血壓基因治療、高血壓疫苗及其他一些新型技術(shù)手段的出現(xiàn)為高血壓治療提供了新的選擇。

1 生活方式改變

高血壓的現(xiàn)狀一項(xiàng)納入4874例高血壓患者的薈萃分析顯示，體重減輕5.1 kg可使高血壓患者血壓平均降低4.4/3.6 mm-Hg(1 mmHg=0.133 kPa)［2］。美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告提倡綜合應(yīng)用減輕體重、采用終止高血壓膳食(DASH)、減少膳食鈉鹽攝入、增加運(yùn)動(dòng)及減少酒精攝入等手段來(lái)有效降低血壓，提高降壓藥物的療效，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)［3］。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)推薦采用以有規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練為主的運(yùn)動(dòng)處方，處方要點(diǎn)包括:盡量每天都運(yùn)動(dòng);運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以中度為宜(攝氧量?jī)?chǔ)備的40% ～＜60%);每天運(yùn)動(dòng)時(shí)間連續(xù)≥30 min或累計(jì)≥30min;運(yùn)動(dòng)方式以有氧運(yùn)動(dòng)為主，輔以耐力運(yùn)動(dòng)［4］。

2 基因治療

基因治療是將正常和野生型基因插入靶細(xì)胞的染色質(zhì)基因組中，以補(bǔ)充缺失基因或置換致病基因的一種治療方法。與藥物治療相比，基因治療具有作用特異性強(qiáng)、效果穩(wěn)定、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。高血壓的基因治療包括兩方面，即正義插入使血管舒張的基因增加舒血管物質(zhì)生成和反義抑制使血管收縮的基因阻斷縮血管物質(zhì)生成。腎素--血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是高血壓基因研究的熱點(diǎn)。Wang等［5］給冷誘導(dǎo)高血壓(CIH)大鼠單次靜脈注射攜帶反義腎素核苷酸的重組腺病毒，5周時(shí)血壓降低幅度達(dá)到40 mmHg，且能有效抑制整個(gè)RAS。Pachori等［6］以逆轉(zhuǎn)錄病毒將血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體的反義寡核苷酸(ASODN)轉(zhuǎn)染自發(fā)性高血壓大鼠，可使大鼠血壓持續(xù)下降。高血壓的基因治療具有令人鼓舞的前景，但目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，真正應(yīng)用于臨床還有許多理論、技術(shù)及倫理問(wèn)題需要解決，有待于我們對(duì)高血壓相關(guān)基因血壓調(diào)控機(jī)制的更深入了解和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。

3 高血壓疫苗

既往研究發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)可能在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，提示抗高血壓疫苗有可能是治療高血壓的有效手段。早年研制的高血壓疫苗因安全性及有效性欠佳未能獲得認(rèn)同。近年來(lái)，一種針對(duì)AngⅡ的病毒樣疫苗CYT006-AngQb的出現(xiàn)給高血壓疫苗治療高血壓帶來(lái)了新的希望。Tissot等［7］納入72例輕中度高血壓患者，隨機(jī)分為三組，分別接受安慰劑及100μg、300μg CYT006-AngQb皮下注射，并于第4周及第12周后重復(fù)注射，隨訪12個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)隨訪發(fā)現(xiàn)300μg CYT006-AngQb組患者在注射疫苗14周后日間血壓較基線水平下降5.6/2.8 mmHg，顯著低于基線水平;300μg CYT006-AngQb組患者清晨血壓顯著降低，較安慰劑組低25/13 mmHg，提示該疫苗控制清晨血壓更有效。但該研究樣本量較小，其對(duì)不同高血壓類型的有效性還缺乏證據(jù)支持，應(yīng)用于臨床還為時(shí)尚早。

4 手術(shù)及器械輔助治療

近年一些手術(shù)方法和器械輔助治療高血壓手段的出現(xiàn)也為高血壓患者尤其是頑固性高血壓患者提供了新的希望。

4.1 雷帕特降壓儀:交感神經(jīng)過(guò)度激活是高血壓發(fā)生的主要原因之一。研究證實(shí)，減慢呼吸頻率(＜10次/分)可通過(guò)增加潮氣量，激活心肺機(jī)械感受器，降低交感神經(jīng)張力、增加迷走神經(jīng)活性，進(jìn)而舒張血管，達(dá)到降低血壓的目的［8-10］。氣功和瑜伽鍛煉降壓原理與此類似，然而多數(shù)人很難堅(jiān)持持續(xù)的呼吸鍛煉。除自主呼吸外，人體趨向于跟隨外部旋律來(lái)同步化呼吸。以色列 InterCure公司據(jù)此設(shè)計(jì)了雷帕特降壓儀(RESPe-RATE)，該裝置由一個(gè)呼吸傳感器、一個(gè)包含微處理器的主機(jī)控制盒、一副耳機(jī)及數(shù)根彈力帶組成。其工作原理為:傳感器固定于人體體表，感知患者呼吸信號(hào)并將信號(hào)傳遞給控制盒，控制盒進(jìn)行分析后產(chǎn)生與呼吸節(jié)律同步且吸氣相、呼氣相不同旋律的音樂(lè)，患者經(jīng)耳機(jī)接收，當(dāng)音樂(lè)旋律與患者呼吸完全同步后，控制盒逐漸延長(zhǎng)呼氣相音樂(lè)時(shí)間，患者呼氣隨之反射性延長(zhǎng)，從而達(dá)到降低呼吸頻率的目的。該設(shè)備通常每天使用一次，每次15 min，以達(dá)到每周不少于45 min深慢呼吸(＜10次/min)為宜。

Elliott等［11］對(duì)7項(xiàng)應(yīng)用雷帕特降壓儀降壓治療的對(duì)照研究(286例患者)的薈萃分析顯示，單純藥物治療組僅使血壓平均降低9/4 mmHg，聯(lián)合應(yīng)用雷帕特降壓儀可使血壓降幅達(dá)14/8 mmHg，呈顯著差異(收縮壓、舒張壓 P值分別為 P=0.008和P=0.002)，加用雷帕特降壓儀治療組患者血壓達(dá)標(biāo)率也遠(yuǎn)高于單藥治療組。同時(shí)緩慢呼吸時(shí)間達(dá)到15 min/d以上的患者和老年人、基線血壓較高的患者血壓降低更顯著。

雷帕特降壓儀增強(qiáng)了患者對(duì)減慢呼吸鍛煉的依從性，使用簡(jiǎn)便，可用于絕大多數(shù)高血壓患者，尤適于經(jīng)充分藥物治療仍未達(dá)標(biāo)患者的輔助治療［11，12］。目前關(guān)于雷帕特降壓儀治療高血壓的研究樣本量均較小，且觀察時(shí)間仍較短(均不超過(guò)9周)，其降壓療效也未能得出一致的結(jié)論，其降壓作用能否持久及對(duì)預(yù)后的影響還需更多大規(guī)模研究評(píng)估。

4.2 頸動(dòng)脈竇刺激器:減壓反射在血壓快速調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，通過(guò)負(fù)反饋有助于避免各種原因所致的血壓過(guò)度上升或下降。高血壓時(shí)，減壓反射處于相對(duì)失靈狀態(tài)，壓力感受器敏感性減弱，上傳沖動(dòng)減少，減壓作用不能充分發(fā)揮。據(jù)此，研究者認(rèn)為通過(guò)長(zhǎng)期對(duì)頸動(dòng)脈竇壓力感受器的刺激可以增強(qiáng)減壓反射，達(dá)到持久降壓。美國(guó)CVRx公司研制的Rheos高血壓治療系統(tǒng)即是如此。該系統(tǒng)由一個(gè)埋藏于鎖骨下方皮下組織內(nèi)的小型脈沖發(fā)生器、兩根電極導(dǎo)線和一個(gè)體外程控裝置組成。通過(guò)外科手術(shù)使電極導(dǎo)線頂端環(huán)繞在兩側(cè)頸動(dòng)脈竇部。工作時(shí)，脈沖發(fā)生器發(fā)射電脈沖，經(jīng)過(guò)電極導(dǎo)線傳送至頸動(dòng)脈竇，激動(dòng)頸動(dòng)脈竇傳出沖動(dòng)到達(dá)腦干，使心血管中樞判定為血壓升高，繼而發(fā)出調(diào)控指令下傳至心臟、血管和腎臟等部位，通過(guò)減慢心率、擴(kuò)張血管和利尿等作用使血壓下降［13］。

Kroon等［14］在歐洲高血壓學(xué)會(huì)2010年年會(huì)報(bào)告了Rheos系統(tǒng)治療高血壓歐洲多中心研究(DEBuT-HT)4年隨訪結(jié)果，45例基線血壓在(193±36/111±20)mmHg的頑固性高血壓患者植入Rheos系統(tǒng)，隨訪結(jié)果顯示72%的高血壓患者收縮壓降低超過(guò)30mmHg且有67%的患者收縮壓降至140mmHg以下，其中18例完成4年隨訪患者平均收縮壓下降(53±9)mmHg，平均舒張壓降低(30±6)mmHg，患者服用的降壓藥物平均數(shù)量由開(kāi)始的5種降為3.4種。該研究顯示Rheos系統(tǒng)具有顯著降壓效果，并可能與降壓藥物發(fā)揮協(xié)同降壓效果。

一項(xiàng)用于評(píng)價(jià)Rheos系統(tǒng)治療頑固性高血壓療效的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［15］。該研究入組患者為使用包括利尿劑在內(nèi)至少3種不同種類的足量抗高血壓藥物，但血壓仍≥160/80 mmHg的高血壓患者，排除頸動(dòng)脈硬化及慢性腎臟病4～5期的患者。初步研究結(jié)果顯示，與基線血壓相比，植入Rheos系統(tǒng)治療6個(gè)月后患者平均血壓降幅達(dá)34/15 mmHg(P＜0.001)，其中53%的患者收縮壓＜140 mmHg，69%的患者收縮壓降低超過(guò)20 mmHg，63%的患者收縮壓降低超過(guò)30 mmHg［16］。該研究心力衰竭(心衰)亞組分析還提示Rhoes系統(tǒng)除可降低血壓外，還能夠改善早期心衰患者的左心重構(gòu)和收縮功能，提高心衰患者的生活質(zhì)量［17］。

植入頸動(dòng)脈竇刺激器是一種有效的抗高血壓治療方法，但術(shù)中可能出現(xiàn)感染、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，其安全性還存在一定顧慮;此外仍需要設(shè)計(jì)更小、更輕、更持久的脈沖發(fā)生器以減輕患者胸部不適癥狀并減少再次侵入性操作的風(fēng)險(xiǎn)［18］。

4.3 腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù):腎交感神經(jīng)在高血壓發(fā)生、發(fā)展和維持中起到重要作用，阻斷腎交感神經(jīng)能夠降低血壓。腎交感神經(jīng)射頻消融的理論基礎(chǔ)是腎臟的交感神經(jīng)傳入和傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁淺表部位，在腎動(dòng)脈局部選擇性地?fù)p毀腎交感神經(jīng)纖維達(dá)到阻斷腎交感神經(jīng)的作用，對(duì)腹部、盆腔或下肢的神經(jīng)傳導(dǎo)不會(huì)造成影響。

Krum等［19］進(jìn)行的一項(xiàng)可行性研究顯示，45例頑固性高血壓患者(平均血壓177/101mmHg)經(jīng)過(guò)腎交感神經(jīng)射頻消融后，隨訪1個(gè)月、6個(gè)月、1年患者平均血壓下降分別為 14/10mmHg、22/11 mmHg、27/17 mmHg，僅有1例術(shù)中出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層，另有1例術(shù)后出現(xiàn)股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤。

Esler等［20］在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)2010年年會(huì)上報(bào)道了頑固性高血壓腎臟去交感神經(jīng)治療試驗(yàn)(Symplicity HTN-2)結(jié)果。106例頑固性高血壓患者隨機(jī)納入腎交感神經(jīng)射頻消融組或?qū)φ战M，6個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，無(wú)論采用診室血壓、家庭自測(cè)血壓還是動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，腎交感神經(jīng)射頻消融組患者平均血壓下降幅度遠(yuǎn)高于對(duì)照組(診室血壓下降:32/12 mmHg比-1/0 mmHg)，收縮壓降至140 mmHg以下患者比例也顯著高于對(duì)照組(39%比6%，P＜0.0001)，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重手術(shù)或器械相關(guān)并發(fā)癥，2組患者腎功能指標(biāo)變化相似，其他不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腎交感神經(jīng)射頻消融治療為高血壓尤其是頑固性高血壓的治療展示了廣闊的應(yīng)用前景，但考慮到交感神經(jīng)的再生和修復(fù)，腎交感神經(jīng)射頻消融降壓作用能否持久還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪驗(yàn)證，其對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期影響仍不明確，對(duì)不同高血壓患者如孤立收縮期高血壓或伴有糖尿病、慢性腎病、心衰、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的患者的有效性和安全性還需要進(jìn)一步研究評(píng)估［21，22］。其次，腎動(dòng)脈硬化在高血壓患者中十分常見(jiàn)，對(duì)這類患者行腎交感神經(jīng)消融效果可能并不理想［23］。此外，盡管腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)中釋放的能量遠(yuǎn)低于房顫等疾病射頻消融時(shí)的能量，但對(duì)局部組織損傷和腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變的影響也不確定［23］。

總之，高血壓新型技術(shù)手段的出現(xiàn)為高血壓尤其是頑固性高血壓的治療提供了新的治療選擇，初步研究結(jié)果令人鼓舞，值得我們?nèi)テ诖?，但其長(zhǎng)期安全性與臨床益處還有待進(jìn)一步評(píng)估，仍需要設(shè)計(jì)更科學(xué)合理的大樣本前瞻性臨床研究證實(shí)。

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(編輯:梅平)

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)五科

孫黨輝 住院醫(yī)師 碩士 主要從事高血壓、冠心病診療和研究工作 Email:medsky@126.com通訊作者:李悅 Email:ly99ly@vip.163.com

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10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.024

2011-07-11)

·綜述·