謝裕，夏晨，張程亮

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢4 3 0 0 3 0）

咪達(dá)普利藥動(dòng)學(xué)的研究進(jìn)展

謝裕＊，夏晨，張程亮#

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢4 3 0 0 3 0）

目的：為咪達(dá)普利的臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年來國內(nèi)、外咪達(dá)普利藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)咪達(dá)普利在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)和人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)以及其他藥物對(duì)咪達(dá)普利藥動(dòng)學(xué)的影響進(jìn)行綜述。結(jié)果：咪達(dá)普利在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)和人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)差異較大，與地高辛、普魯卡因、脂多糖等聯(lián)用會(huì)抑制咪達(dá)普利的代謝，影響其療效。結(jié)論：臨床應(yīng)用咪達(dá)普利時(shí)應(yīng)全面了解患者的藥動(dòng)學(xué)特征，以安全、合理地使用咪達(dá)普利。

咪達(dá)普利；咪達(dá)普利拉；藥動(dòng)學(xué)；研究進(jìn)展

咪達(dá)普利（Imidapril，商品名：達(dá)爽）是日本田邊制藥株式會(huì)社于1 9 9 3年研制開發(fā)的具有獨(dú)特作用機(jī)制的新一代高選擇性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），化學(xué)式為（-）-（4 S）-3-[（2 S）-2-[[（1 S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸，臨床上用于治療高血壓、慢性充血性心力衰竭、急性心肌梗死及糖尿病腎病[1，2]。咪達(dá)普利屬于ACEI類藥物中的酯類前體藥物，本身藥理活性不高，口服后在肝臟迅速轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物咪達(dá)普利拉（Imidaprilat）。該藥在臨床已使用多年，但關(guān)于其藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展的綜述尚未見報(bào)道。筆者通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年來國內(nèi)、外咪達(dá)普利藥動(dòng)學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn)，就咪達(dá)普利及其代謝產(chǎn)物咪達(dá)普利拉的藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為咪達(dá)普利的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 咪達(dá)普利在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)

1.1 吸收

咪達(dá)普利口服后吸收迅速，吸收劑量約為口服劑量的7 0%，高脂飲食對(duì)咪達(dá)普利的吸收有顯著影響[3]。Yamada等[4]研究表明，在大鼠和犬體內(nèi)分別有約6 2%和3 8%的咪達(dá)普利可能經(jīng)胃腸道吸收；在體腸灌流實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，將咪達(dá)普利用14C標(biāo)記后，檢測到咪達(dá)普利在整個(gè)腸段都有吸收，其中在空腸段吸收最多，6 h吸收量約占口服劑量的9 4%，而在胃中幾乎無吸收。

大鼠灌胃給予14C標(biāo)記的咪達(dá)普利，1 5 min后可在大鼠體內(nèi)檢測到原型藥物咪達(dá)普利，而3 0 min后已檢測不到咪達(dá)普利，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為1 h；1 5 min時(shí)在大鼠體內(nèi)同時(shí)檢測到代謝產(chǎn)物咪達(dá)普利拉，在1～2 h后達(dá)到峰值濃度（cmax）。犬灌胃給予14C標(biāo)記的咪達(dá)普利后，與大鼠不同的是，原型藥物咪達(dá)普利在4 2min后達(dá)到cmax，且2 4h后仍可檢測到咪達(dá)普利的存在；而體內(nèi)咪達(dá)普利拉在3 0 min時(shí)，檢測的含量少于總標(biāo)記量的1%，tmax為2～3 h[5]。

1.2 分布

咪達(dá)普利脂溶性較大，易透過細(xì)胞膜，口服后迅速分布于除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的所有組織，給藥3 0～6 0 min后在大部分組織內(nèi)達(dá)cmax。Yamada等[4]給雄性大鼠灌胃給予14C標(biāo)記的咪達(dá)普利后，胃腸內(nèi)容物、肝臟、腎臟和肺中的放射活性最高，其次是在血液、結(jié)締組織、皮膚、胸腺、脾臟、腎上腺和骨髓，而在大腦和脊髓中幾乎檢測不到放射活性；2 4 h后，絕大部分的放射物從體內(nèi)排出，然而在胃腸道中仍可檢測到相當(dāng)含量的放射性標(biāo)記物。此外，又采用雌性大鼠進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)從大鼠全身放射自顯影圖中觀察到咪達(dá)普利的組織分布特征無性別差異。采用靜脈注射或灌胃，不同給藥方式對(duì)咪達(dá)普利的分布特征無顯著性影響。咪達(dá)普利在體內(nèi)分布后，大部分與血漿蛋白結(jié)合，其中與犬的血漿蛋白結(jié)合率為8 5%，而代謝產(chǎn)物咪達(dá)普利拉的血漿蛋白結(jié)合率為5 9%。

1.3 代謝

咪達(dá)普利在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶（Carboxylesterases，CES）代謝為活性二酸產(chǎn)物咪達(dá)普利拉，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用。肝臟中的羧酸酯酶1（CES1）是CES同工酶的主要形式，傾向于水解酰基端較大而羥基端較小的酯類化合物。因此咪達(dá)普利更容易被CES1所水解[6]。

在大鼠、犬和猴子的血漿、尿液和膽汁中檢測到4種咪達(dá)普利的代謝產(chǎn)物，分別為咪達(dá)普利拉（M1）、M2、M3和M4，其中M1具有藥理活性，而M2、M3和M4則無藥理活性。咪達(dá)普利的羧基乙酯側(cè)鏈水解后生成M1，酰胺基裂解后生成M2和M3，M3水解后或M1的酰胺基裂解后生成M4。咪達(dá)普利經(jīng)乙酰酯酶代謝為M2和M3，經(jīng)CES1代謝為M1，M1在肝組織中生成最多，其次是在腎臟和肺中，在其他組織中較少，而M2和M3在腎臟和小腸中居多，在其他組織中較少[7]。

1.4 排泄

有研究報(bào)道，給雄性大鼠灌胃給予14C標(biāo)記的咪達(dá)普利后，3 6%咪達(dá)普利經(jīng)尿排出，其余則經(jīng)糞便排出。靜脈注射咪達(dá)普利后，7 3%經(jīng)尿排出，3 2%經(jīng)糞便排出。犬灌胃給予咪達(dá)普利后，經(jīng)尿和糞便排出咪達(dá)普利的量分別為3 8%和5 7%；而采用靜脈注射咪達(dá)普利后，比例分別為6 9%和2 4%。之后又對(duì)雌性大鼠和雌犬進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述2種排泄途徑不存在性別差異[8]。

2 咪達(dá)普利在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)

Hosoya等[9]給健康成年男子口服咪達(dá)普利1 0 mg后，咪達(dá)普利的AUC0～12h為（1 2 1.4 8±3 5.8 1）ng·h·mL－1，cmax為（3 2.5 9±9.7 6）ng·mL－1，tmax為（1.7 5±0.2 7）h。血漿中咪達(dá)普利活性代謝物咪達(dá)普利拉的濃度6～8 h后達(dá)峰值（1 5 ng·mL－1），t1/2為8 h。連續(xù)7 d口服咪達(dá)普利后，血漿中咪達(dá)普利拉的濃度在3～5 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)，體內(nèi)未見蓄積。

對(duì)口服咪達(dá)普利治療的高血壓患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次口服咪達(dá)普利1 0 mg后，原藥的AUC為1 4 0 ng·h·mL－1，咪達(dá)普利拉的AUC為2 1 1 ng·h·mL－1。每日1 0 mg連續(xù)4周服用達(dá)穩(wěn)態(tài)后，原藥的AUC為1 2 3ng·h·mL－1，咪達(dá)普利拉的AUC為2 4 0 ng·h·mL－1?？诜蝿┝窟溥_(dá)普利達(dá)穩(wěn)態(tài)后，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）被抑制程度約為7 5%，而在達(dá)穩(wěn)態(tài)前ACE被抑制程度為5 0%[10，11]。

Hoogkamer等[12]研究發(fā)現(xiàn)，給健康受試者和肝功能受損患者單劑量口服咪達(dá)普利1 0 mg后，咪達(dá)普利的血漿濃度在二者間無顯著差異，而連續(xù)給藥7 d后，與健康受試者比較，肝功能受損患者體內(nèi)的咪達(dá)普利濃度升高，代謝產(chǎn)物咪達(dá)普利拉的濃度則降低，表明肝功能受損患者體內(nèi)咪達(dá)普利的代謝減少。然而無論是單劑量給藥或多次給藥后，2組體內(nèi)咪達(dá)普利的cmax和AUC均無顯著性差異，多次給藥后咪達(dá)普利在肝功能受損患者體內(nèi)也沒有蓄積。Leblanc等[13]發(fā)現(xiàn)與健康受試者比較，腎功能受損患者口服咪達(dá)普利后，咪達(dá)普利和咪達(dá)普利拉的血藥濃度和AUC均增加，t1/2延長；中等腎功能受損患者體內(nèi)咪達(dá)普利拉的AUC為健康受試者的2倍，而嚴(yán)重腎功能受損患者的AUC為健康受試者的1 0倍。

另外，Takeda等[14]對(duì)6 5～8 0歲男性高血壓患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，患者單次口服咪達(dá)普利后，血漿中咪達(dá)普利cmax和腎清除率與年輕人相比無明顯變化，但代謝產(chǎn)物的清除半衰期比年輕人延長2 0%～4 0%，腎清除率降低2 0%。

3 其他藥物對(duì)咪達(dá)普利藥動(dòng)學(xué)的影響

當(dāng)咪達(dá)普利與其他藥物合用后，可能會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用。Harder等[15]發(fā)現(xiàn)健康志愿者同時(shí)服用咪達(dá)普利和地高辛后，咪達(dá)普利生物利用度下降1 0%，同時(shí)咪達(dá)普利拉的AUC和cmax均減少，咪達(dá)普利和地高辛經(jīng)腎排泄量均減少，其原因可能是由于咪達(dá)普利胃腸道吸收減少，但咪達(dá)普利不影響地高辛的藥動(dòng)學(xué)。

劉東等[16]連續(xù)4 d給予大鼠皮下注射普魯卡因胺（5 0 mg·kg－1）后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普魯卡因胺顯著降低了咪達(dá)普利拉AUC0～24h、AUC0～∞和cmax，可能機(jī)制是普魯卡因胺顯著抑制了CES1的活性，從而抑制咪達(dá)普利的代謝。

Wait等[17]和李楊等[18]研究結(jié)果顯示脂多糖（LPS）可下調(diào)小鼠血清CES的表達(dá)水平，造成的肝損傷狀態(tài)抑制了CES1的表達(dá)，從而抑制了咪達(dá)普利的代謝，顯著降低了咪達(dá)普利拉的血藥濃度和cmax。

4 結(jié)語

咪達(dá)普利已在臨床使用1 0余年，因其引起干咳的發(fā)生率較低這一獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[19]，再加上平穩(wěn)的降壓效果、良好的耐受性和合理的價(jià)格使其成為最暢銷的ACEI類藥物之一。因此，了解咪達(dá)普利在動(dòng)物和人體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用將對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥產(chǎn)生重要的意義。

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A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 5 0-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.3 2

＊主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0 2 7-8 3 6 6 3 5 5 9。E-mail：yydbxy@1 6 3.com

#通訊作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)與藥動(dòng)學(xué)。E-mail：ph3 7 1 9@yahoo.com.cn

2 0 1 1-0 9-2 6

2 0 1 1-1 1-2 2）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0 1 0-6 9 5 4 6 4 8 0