王 妍 張 梅 柳秋實(shí) 李 琛 (濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067)

心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化(AS)。脂質(zhì)代謝紊亂是引起AS的重要因素。降血脂藥物的規(guī)范合理使用可以糾正脂質(zhì)代謝紊亂、預(yù)防心腦血管疾病。目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的調(diào)血脂藥物是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)(他汀類)。

1 他汀類藥物的概述

他汀類藥物是最早于20世紀(jì)70年代由Endo等人發(fā)現(xiàn)的，其來源于桔青霉素菌培養(yǎng)液。他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，減少膽固醇合成，上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá)，提高受體介導(dǎo)的血漿LDL清除率，有效調(diào)節(jié)血脂。他汀類藥物治療可以預(yù)防冠心病風(fēng)險(xiǎn)、減低死亡率。目前有6種他汀類藥物可選擇，但阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)這四種藥物意義較大。2002年11月新一代他汀類藥物——英國阿斯利康公司生產(chǎn)的瑞舒伐他汀(rosuvastatin，ZD4522)首先在荷蘭上市。該藥具有強(qiáng)大降脂作用，單獨(dú)使用療效遠(yuǎn)超其他他汀類藥物，號稱“超級他汀”。

2 作用機(jī)制

他汀類即HMG-CoA還原酶抑制劑，是目前臨床上調(diào)血脂藥物應(yīng)用最廣泛的，其降低AS顯著，且有助于降低冠心病發(fā)生率和死亡率。HMG-CoA還原酶是催化乙酰輔酶A(CoA)合成甲羥戊酸(MVA)的關(guān)鍵酶，作為底物甲羥戊酸可合成膽固醇。通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，他汀類藥物可以減少內(nèi)源膽固醇合成，降低血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度，增高濃度依賴LDL受體活性，加速分解LDL，減少合成極低密度脂蛋白(VLDL)，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平〔1〕。他汀類藥物可以使TC下降約30% ～40%，LDL-C下降約35% ～45%，其中瑞舒伐他汀降血脂作用較強(qiáng)，LDL-C降低幅度可達(dá)55%～65%。針對他汀類顯著的降低血脂作用，一系列他汀類藥物防治冠心病的臨床研究相繼開展，其中有五項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)具有里程碑意義。一級預(yù)防研究有西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS)及美國空軍得克薩斯冠狀A(yù)S預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS);二級預(yù)防研究為北歐辛伐他汀生存研究所(4S)、膽固醇及冠心病復(fù)發(fā)事件試驗(yàn)(CARE)和缺血性心臟病普伐他汀長期干預(yù)研究(UPID)〔2〕。因此他汀類藥物現(xiàn)已成為目前臨床上治療高膽固醇和LDL病人的首選藥物，也是目前公認(rèn)唯一能降低冠心病患者死亡率和致殘率的調(diào)節(jié)血脂藥物。他汀類藥物的多種非調(diào)脂作用對心腦血管病的治療也有很大益處，如他汀類藥物可以改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)NO生物合成、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、抗血小板聚集、抗炎抗氧化及促進(jìn)AS斑塊穩(wěn)定性等。他汀類藥物的非調(diào)脂功能可能會對心腦血管疾病的防治起重要作用。

3 他汀類藥物應(yīng)用于心血管疾病的治療

他汀類藥物除了公認(rèn)的降低血脂的作用外，循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)該類藥物還具有強(qiáng)大的預(yù)防、治療心血管疾病、改善預(yù)后、降低死亡率的多效作用。

3.1 高血壓 他汀類降血脂藥物有助于降低血壓，但具體機(jī)制還未闡述清楚。他汀類降脂藥物的降血壓作用是獨(dú)立的。對自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)的研究結(jié)果顯示，給予辛伐他汀12 w的大鼠收縮壓明顯降低，低于對照大鼠〔3〕。他汀類藥物能夠降低血壓，可能與該類藥物可使組織血管壁對擴(kuò)血管物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)、對縮血管成分的敏感性減弱有關(guān)。關(guān)于對靶器官的影響，多數(shù)研究集中在對心肌的保護(hù)作用研究中。這類研究的結(jié)果并不一致，多數(shù)研究認(rèn)為他汀類藥物在抑制心臟重構(gòu)、延緩心衰發(fā)展是有益的，如果與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及β受體阻滯劑合用，則更有效〔4〕。我國學(xué)者對高血壓動物模型的研究結(jié)果提示使用辛伐他汀12 w后，可以抑制大鼠心肌間質(zhì)重塑中結(jié)締組織生長因子(CTGF)在心肌組織中的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，抑制重塑〔3〕。但有研究在用瑞舒伐他汀20 mg qd連續(xù)6個月后，結(jié)果顯示患者盡管血脂水平及高敏反應(yīng)蛋白(hs-CRP)下降顯著，但患者氨基末端腦鈉肽前體(NT-Pro-BNP)的水平和對照組相比沒有明顯差別，即該藥對心肌肥厚的抑制作用不明顯〔5〕。

3.2 冠心病(CHD)冠心病的最基本病變就是AS，AS最主要因素是血總膽固醇(TC)水平增高，其中LDL-C與冠心病的發(fā)生正相關(guān)。粥樣斑塊的破裂出血，血栓形成造成管腔狹窄是急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生的主要病理生理變化。一旦發(fā)生，患者不僅表現(xiàn)為心肌梗死，需要進(jìn)行再灌注治療、搭橋，甚至可能會發(fā)生冠心病猝死。斑塊的破裂可能與斑塊中血管平滑肌細(xì)胞(SMC)的聚集異常及炎性細(xì)胞的增多有關(guān)。他汀類藥物可通過增強(qiáng)NO生物利用度、抑制炎性因子表達(dá)、降低血漿中IL-6、TNF-α、升高可溶性ICAM-1和CRP水平、抑制血栓形成，減少斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成的危險(xiǎn)，降低ACS患者心血管事件發(fā)生率〔6〕。Schwartz等〔7〕對 3 086 例 ACS 患者研究顯示，患病后1～4 d內(nèi)服用阿伐他汀(80 mg/d)或安慰劑6 w后，阿伐他汀治療組心血管事件發(fā)生率減少了16%(P=0.048)。他汀類藥物在配合飲食、運(yùn)動的基礎(chǔ)上，有助于預(yù)防CHD發(fā)生，在初級預(yù)防中發(fā)揮益處〔8〕。

3.3 冠狀動脈支架置入 冠狀動脈支架置入術(shù)后可能會存在急性血管閉塞、冠狀動脈再狹窄、再梗甚或猝死等風(fēng)險(xiǎn)。需要選擇適宜藥物預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥，降低死亡率。臨床研究結(jié)果顯示，他汀類藥物可降低術(shù)后冠脈再狹窄、再梗以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)度。有關(guān)動物實(shí)驗(yàn)的研究證實(shí)他汀類藥物有助于改善動物模型冠脈血流量、減少心肌壞死面積〔9〕。Verzini等〔10〕對1 083 例冠狀動脈支架置入圍術(shù)期及術(shù)后5年的隨訪結(jié)果顯示，長期服用他汀類藥物的465例患者圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，OR為0.327(P=0.016);5年隨訪后存活率為87.2%，高于對照組78.3%(P=0.009)，未發(fā)生冠脈再缺血事件的為99.7%，高于對照組88.9%(P=0.02)。因此，在冠狀動脈支架置入術(shù)后長期服用他汀類藥物對于降低再缺血事件以及死亡率有益。

3.4 心力衰竭 慢性心衰發(fā)生的主要機(jī)制是心肌重構(gòu)，預(yù)防和治療心衰的重點(diǎn)是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。多數(shù)研究認(rèn)為他汀類藥物有助于控制心肌重構(gòu)，與ACEI及β受體阻滯劑合用可能效果更明顯。作用機(jī)理可能與他汀類藥物的多種作用有關(guān)。如改善血管內(nèi)皮功能;促進(jìn)血管生成;降低血管緊張素II受體活性;炎性細(xì)胞因子表達(dá)受抑制等。臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，他汀類藥物有助于降低心衰患者的總死亡率〔11〕，對于心衰的一級預(yù)防亦有重要意義〔12〕。

3.5 心律失常 他汀類藥物除了有降低血脂的作用外，研究顯示了該類藥物的抗心律失常作用，尤其是對患有冠心病的患者，效果顯著〔13〕。房顫(AF)在冠心病患者中發(fā)生比較常見，其產(chǎn)生的機(jī)制尚未完全清楚，多數(shù)學(xué)者同意AF的發(fā)生與心房肌細(xì)胞發(fā)生重構(gòu)有關(guān)。冠心病病人心肌長期缺血所導(dǎo)致的缺血性心肌病、急性大面積心梗引起的急性心衰，都可能導(dǎo)致心房腔牽張擴(kuò)大，心肌細(xì)胞凋亡，間質(zhì)纖維化，心房肌細(xì)胞不應(yīng)期縮短，發(fā)生AF。Kulik等〔14〕對29 088例因冠心病入院的患者的長期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物的患者5年AF的新發(fā)生率為32.6%，10年51.2%，而對照組分別為38.3%和58.0%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？赡芘c他汀類藥物能夠抑制細(xì)胞炎性反應(yīng)，降低白細(xì)胞介素6(IL-6)及CRP，抑制心肌凋亡和間質(zhì)纖維化有關(guān)。有研究顯示辛伐他汀可以通過提高谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶活性，抑制L型Ca2+通道α亞基的表達(dá)，拮抗心房肌重構(gòu)，降低AF危險(xiǎn)性〔15〕。除了對冠心病患者的作用之外，對心臟手術(shù)后患者，長期早期服用他汀類藥物，亦可以降低術(shù)后發(fā)生AF的危險(xiǎn)性，還有縮短ICU住院日的作用〔16〕。但一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果卻顯示短期研究他汀類藥物有降低AF發(fā)生率的作用，長期研究結(jié)果降低作用不明顯〔17〕。

缺血性心肌病患者除了AF之外，還有可能發(fā)生嚴(yán)重的室性心律失常(VA)，如持續(xù)性室速(VT)、室顫(VF)。研究結(jié)果顯示服用他汀類藥物的患者在隨訪期(10.4個月)內(nèi)因VA需重新實(shí)施 ICD的為46例(30%)，顯著低于對照組63例(50%)〔18〕。對CCU中1 000例ACS患者的研究結(jié)果顯示，服用他汀類藥物的241例患者中，住院期間發(fā)生持續(xù)性VT及VF的有3.3%;未服用他汀類藥物的759例患者中，發(fā)生率為9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔19〕。表明ACS患者服用他汀類藥物對預(yù)防嚴(yán)重VA有重要作用。QT間期離散度(QTd)常用來評價(jià)ACS患者發(fā)生持續(xù)性 VT和 VF危險(xiǎn)性〔20〕。Mark等〔21〕的研究中，23例患者服用氟伐他汀40 mg/d 1年，QTd(校正心率后)由基線的(35±7)ms下降到(31±8)ms，差異顯著。

4 不良反應(yīng)

自從他汀類藥物進(jìn)入市場以來，目前全球已經(jīng)有超過上億的患者在服用此類藥物，其中已有數(shù)萬人已經(jīng)連續(xù)服藥超過5年以上，從研究及隨訪中發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者服用這類藥物是相當(dāng)安全的，其不良反應(yīng)和耐受性相對較輕、較好。但其不良反應(yīng)仍然不容忽視，例如他汀類+貝特類藥物同時(shí)服用可增加肌病和肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，特別是吉非貝齊。美國食品藥物管理局指出，1990～2002年間他汀類藥物引起的肌溶癥中有40%是同時(shí)服用貝特類藥物造成的，至今仍令人心有余悸的拜斯亭事件正是同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用大劑量西立伐他汀(0.8 mg/d)和貝特類(吉非羅齊)的情況下發(fā)生的〔22，23〕。為什么會出現(xiàn)這種情況，主要還是認(rèn)為可能是貝特類藥物干擾了他汀類藥物的代謝，與細(xì)胞色素酶P450藥物的相互作用沒有任何關(guān)系。藥物代謝動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同的他汀類藥物與吉非貝齊聯(lián)合使用，可增加他汀類藥物的最大血藥濃度，特別是當(dāng)與瑞舒伐他汀和西立伐他汀(cerivastatin)聯(lián)合用藥時(shí)，后者的最大血藥濃度可以升高2～3倍〔24〕;而非諾貝特則沒有這個作用，這也是為什么非諾貝特與他汀類聯(lián)合用藥不會出現(xiàn)那么多的不良反應(yīng)的真正原因。針對以上不良反應(yīng)，部分學(xué)者專家提出了一些能夠降低他汀類藥物與貝特類聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的建議。建議如下：70歲以上老人特別是老年女性病人慎用;減少兩種聯(lián)用藥物的劑量;調(diào)整用藥時(shí)間，上午下午分別服藥;避免與下列藥物同時(shí)應(yīng)用：環(huán)孢霉素、紅霉素及其衍生物、蛋白酶抑制劑、維拉帕米、伊曲康唑、胺碘酮等;教會病人早期發(fā)現(xiàn)肌毒性不良反應(yīng)的臨床癥狀;治療過程中一旦出現(xiàn)肌肉癥狀或血肌酸肌酶(CK)超過正常上限的10倍以上應(yīng)立即停藥;腎功能不全者慎用;避免選擇吉非貝奇和他汀類藥物組合〔25〕。因此，對他汀類藥物副作用的充分了解有利于臨床上更好地使用。

綜上，他汀類藥物不僅僅可以顯著降低TC和VLDL，還具有重要的非調(diào)脂作用，對于心血管疾病來說，是一種非常重要的藥物。目前，他汀類藥物的多效性仍被眾多專家學(xué)者所關(guān)注，其目的主要是為了更好地發(fā)揮其預(yù)防心血管事件的功效。

1 Blumenthal RS.Statins：effective antiatheroselerotic therapy〔J〕.Am Heart，2000;139：577-9.

2 The Long-term Intervention with Pravastat in in Isehemic Disease(LIPID)Study Groug.Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and abroad range of initial cholesterol levels〔J〕.N Engl J Med，1998;339：1349-57.

3 Zhao XY，Li L，Zhang JY，et al.Atorvastatin prevents left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats〔J〕.Int Heart J，2010;51(6)：426-31.

4 Krum H.Clinical investigations of statins in heart failure：ventricular function and anti-remodeling〔J〕.Heart Failure Clin，2008;4(2)：177-86.

5 Folkeringa RJ，de Vos C，Pinto YM，et al.No effect of rosuvastatin on left ventricular hypertrophy in patients with hypertension A prospective randomised open-label study with blinded endpoint assessment〔J〕.Int J Cardiol，2010;145(1)：156-8.

6 Matoba T，Egashira K.Statins in the management of acute coronary syndrome〔J〕.Japan J Clin Med，2010;68(4)：692-8.

7 Schwartz GG，Olsson AG，Ezekowitz MD，et al.Effects of atorvastatin on early recurrent ischemia events in acute coronary syndrome.The MIRACL Study，a randomized clinical trial〔J〕.JAMA，2001;285(3)：1711-8.

8 Bukkapatnam RN，Gabler NB，Lewis WR.Statins for primary prevention of cardiovascular mortality in women：a systematic review and meta-analysis〔J〕.Prevent Cardiol，2010;13(2)：84-90.

9 Zhao JL，Yang YJ.Pretreatment with simvastatin reduces myocardial noreflow by opening mitochondrial KATP channel〔J〕.Br J Pharmacol，2006;149(3)：243-9.

10 Verzini F，De Rango P，Parlani G，et al.Effects of statins on early and late results of carotid stenting〔J〕.J Vascu Surg，2011;53(1)：71-9.

11 Thambidorai C，Senthil K，Deshmukh AR，et al.Impact of statin use on heart failure mortality〔J〕.Int J Cardiol，2011;147(3)：438-43.

12 Perreault Sylvie，Dragomir Alice，Blais Lucie，et al.Impact of adherence to statins on chronic heart failure in primary prevention〔J〕.Br J Clin Pharmacol，2008;66(5)：706-16.

13 Abuissa H，O'Keefe JH，Bybee KA，et al.Statins as anti-arrhythmics：a systematic review partⅡ：effects on risk of ventricular arrhythmias〔J〕.Clin Cardiol，2009;32(10)：549-52.

14 Kulik A，Singh JP，Levin R，et al.Association between statin use and the incidence of atrial fibrillation following hospitalization for coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol，2010;105(12)：1655-60.

15 Kumagai K，Nakashima H，Saku K.The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in acanine sterile pericarditismodel〔J〕.Cadiovasc Res，2004;62：105-11.

16 Chen WT，Krishnan GM，Sood N，et al.Effect of statins on atrial fibrillation after cardiac surgery：a duration-and dose-response meta-analysis〔J〕.J Thoracic Cardiovasc Surg，2010;140(2)：364-72.

17 Rahimi K，Emberson J，McGale P，et al.Effect of statins on atrial fibrillation：collaborative meta-analysis of published and unpublished evidence from randomised controlled trials〔J〕.BMJ，2011;342(16)：1250-1.

18 Chiu JH，Abdelhadi RH，Chung MK，et al.Effect of statin therapy on risk of ventricular arrhythmia among patients with coronary artery disease and an implantable cardioverter defibrillator〔J〕.Am J Cardiol，2005;95：490-1.

19 Ozaydm M，Türker Y，Erdogan D，et al.Effect of previous statin use on the incidence of sustained ventricular tachycardia and ventricular fibrillation in patients presenting with acute coronary syndrome〔J〕.Anatol J Cardiol，2011;11(1)：22-8.

20 Undas A，Celinska-Lowenhoff M，Kaczor M，et al.New nonlipid effects of statins and their clinical relevance in cardiovascular disease〔J〕.Thromb Haemost，2004;91：1065-77.

21 Mark L，Katona A.Effect of fluvastatin on QT dispersion：a new pleiotropic effect〔J〕?Am J Cardiol，2000;85：919-20.

22 周瑞海，高海春.高脂血癥藥物治療研究現(xiàn)狀〔J〕.中國臨床藥理學(xué)雜志，2004;15(1)：58-9.

23 鄢 琳，曹立亞，雷建軍，等.9種常見調(diào)血脂藥之間的比較〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005;5(1)：8-21.

24 Davidson MH.Combination therapy for dyslipidemia：safety and regulatory onsiderations〔J〕.Am J Cardiol，2002;90(1)：50-60.

25 Ridker PM，Rifai N，Pfeffer MA，et al.Inflammation，pravastatin，and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Events(CARE)Investigators〔J〕.Circulation，1998;98：839-44.