常 德，郭英華，劉長(zhǎng)庭

中國人民解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科，北京 100853

失重或模擬失重環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞影響的研究進(jìn)展

常 德，郭英華，劉長(zhǎng)庭

中國人民解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科，北京 100853

失重環(huán)境是地面上一種不多見的現(xiàn)象，在失重條件下，細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)部各結(jié)構(gòu)間的相互作用消失或減弱。利用失重模型研究腫瘤，觀察腫瘤細(xì)胞在失重環(huán)境中的生物學(xué)特性和分子表達(dá)，可以為解釋腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及診斷和治療腫瘤開辟一條新途徑。

失重;模擬失重;腫瘤;轉(zhuǎn)移

腫瘤是指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞在外界各種因素作用下，呈現(xiàn)出細(xì)胞過度增殖或異常分化而形成的異常新生物［1-2］。腫瘤細(xì)胞異常增生和轉(zhuǎn)移是腫瘤兩大特點(diǎn)，在正常情況下，機(jī)體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)受到嚴(yán)格調(diào)控，而腫瘤細(xì)胞不受正常生長(zhǎng)調(diào)控系統(tǒng)限制，能持續(xù)分裂與增殖，進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞排列紊亂，核漿比例失調(diào)或病理性核分裂相，最后形成異常新生物壓迫周圍器官或組織出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀［3］。腫瘤細(xì)胞的另一大特點(diǎn)是轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多階段的過程，腫瘤細(xì)胞需經(jīng)歷在原發(fā)部位的增生、新生血管的形成、黏附和侵入血管或淋巴管、進(jìn)入體循環(huán)后在全身播散、最后在轉(zhuǎn)移器官內(nèi)穿出血管并生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移灶。該過程非常復(fù)雜和低效，腫瘤細(xì)胞需完成上述所有過程才能轉(zhuǎn)移［4］。正是由于腫瘤的這兩大主要特性使其成為威脅人類健康的頭號(hào)殺手。

失重是指零重力環(huán)境，多見于航天飛行中，也是太空環(huán)境一個(gè)主要特點(diǎn)。目前，隨著航天生命科學(xué)發(fā)展，有關(guān)失重或在地面模擬失重對(duì)細(xì)胞影響的研究也越來越多，其中包括失重或模擬失重對(duì)腫瘤細(xì)胞影響研究。正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)部各細(xì)胞器和結(jié)構(gòu)間都存在相互作用，而在失重環(huán)境下，這些相互作用消失，使細(xì)胞與細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)通路改變，從而引起細(xì)胞形態(tài)與結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)水平的變化，最后導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)功能改變［5］。本文總結(jié)了失重環(huán)境下腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和基因表達(dá)水平變化的最新進(jìn)展。

失重對(duì)腫瘤細(xì)胞形態(tài)的影響

細(xì)胞的形態(tài)是功能的基礎(chǔ)，腫瘤細(xì)胞的形態(tài)不規(guī)則，胞核大小不等，胞漿比例失調(diào)，常出現(xiàn)病理性核分裂相。在失重條件下，腫瘤細(xì)胞間及各細(xì)胞器間相互作用改變，使維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的骨架發(fā)生變化而表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)改變。有研究表明，小鼠黑色素瘤細(xì)胞株B16經(jīng)過太空誘變后，表現(xiàn)出細(xì)胞骨架纖維增粗，細(xì)胞纖維蛋白組成的纖維變得扁平且走行迂曲，少數(shù)細(xì)胞出現(xiàn)洞孔樣結(jié)構(gòu)［6］。Vassy等［7-8］觀察到人類乳腺癌細(xì)胞系MCF-7經(jīng)過太空誘變后，細(xì)胞的有絲分裂相延長(zhǎng)，多數(shù)細(xì)胞正處于分裂時(shí)相，并且細(xì)胞內(nèi)微管發(fā)生變化，染色質(zhì)和核周細(xì)胞角蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)松弛。Ingram等［9］利用美國國家航空航天局 (National Aeronautics and Space Administration，NASA)的生物培養(yǎng)回旋器模擬失重條件，培養(yǎng)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、前列腺癌細(xì)胞系、腦腫瘤細(xì)胞系、膀胱癌細(xì)胞系，觀察其形成的腫瘤多細(xì)胞球體的形態(tài)，發(fā)現(xiàn)模擬失重能夠使腫瘤細(xì)胞形成復(fù)雜的表皮樣結(jié)構(gòu)，該研究認(rèn)為模擬失重可用于模擬體內(nèi)環(huán)境而進(jìn)行三維立體細(xì)胞培養(yǎng)。Infanger等［10］利用回旋器模擬失重條件培養(yǎng)乳頭狀甲狀腺癌ONCO-DG1細(xì)胞系，觀察細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)和細(xì)胞骨架的變化，發(fā)現(xiàn)在微重力條件下甲狀腺癌腫瘤細(xì)胞呈球狀生長(zhǎng)、細(xì)胞骨架松弛、微管網(wǎng)狀分布消失且向細(xì)胞核聚集、染色質(zhì)濃縮且輪廓不清。然而，Ivanova等［11］觀察微重力環(huán)境下的黑色素瘤細(xì)胞株的形態(tài)學(xué)變化，并利用顯微鏡持續(xù)監(jiān)測(cè)6 h，發(fā)現(xiàn)模擬微重力對(duì)腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響不明顯，該研究認(rèn)為可能是黑色素瘤細(xì)胞在模擬微重力環(huán)境下的培養(yǎng)時(shí)間過短，需要延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間進(jìn)而觀察。因此，腫瘤細(xì)胞在失重條件下形態(tài)學(xué)的變化尚無明確結(jié)論，需更進(jìn)一步深入探索和分析。

失重對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期和凋亡的影響

失重環(huán)境對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期和凋亡的影響有很多報(bào)道，大部分研究表明失重可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡［12-15］，而腫瘤細(xì)胞的重要特性包括細(xì)胞的異常增生、細(xì)胞周期失控和抗凋亡等。近年來，失重條件對(duì)腫瘤細(xì)胞上述特性的影響也有少量報(bào)道。唐勁天等［16］將小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16搭載于返回式衛(wèi)星，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度減慢、細(xì)胞周期改變、處于S期及G2期細(xì)胞減少、G1期細(xì)胞明顯增多［16］。Vassy等［7-8］發(fā)現(xiàn)太空飛行后的乳腺癌 MCF-7細(xì)胞生長(zhǎng)速度減慢，他們認(rèn)為原因可能是失重條件下MCF-7細(xì)胞的微管發(fā)生變化，有絲分裂時(shí)間延長(zhǎng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期延長(zhǎng)，最終抑制細(xì)胞分裂。Qian等［17］利用MG-6C回旋器模擬失重環(huán)境，觀察失重下MCF-7的生長(zhǎng)速度、細(xì)胞周期和凋亡，結(jié)果表明利用CCK-8試劑盒檢測(cè)細(xì)胞增殖時(shí)，失重條件下MCF-7和對(duì)照組的差異不明顯;而利用細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)模擬失重可減緩MCF-7細(xì)胞的增殖;流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示G2+期的細(xì)胞比例明顯增多，24 h和48 h時(shí)細(xì)胞凋亡的變化不明顯，72 h時(shí)細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增多。然而，Jessup等［18］利用不同的回旋速度模擬失重，發(fā)現(xiàn)在回旋速度較快的條件下培養(yǎng)人結(jié)腸癌細(xì)胞系，細(xì)胞凋亡增多，而緩慢的旋轉(zhuǎn)速度反而使其凋亡減少。因此，失重或模擬失重環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、細(xì)胞周期和凋亡的變化研究需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且可能不同的腫瘤細(xì)胞其研究結(jié)果也不相同。

失重對(duì)腫瘤細(xì)胞成瘤性和轉(zhuǎn)移性的影響

腫瘤細(xì)胞的成瘤性和轉(zhuǎn)移性是衡量腫瘤惡性程度的兩大重要生物學(xué)特征，惡性程度越高的細(xì)胞在小鼠體內(nèi)成瘤性和轉(zhuǎn)移性越強(qiáng)。失重對(duì)腫瘤細(xì)胞的上述特點(diǎn)，包括形態(tài)、生長(zhǎng)、細(xì)胞周期等的影響，是腫瘤細(xì)胞成瘤性和轉(zhuǎn)移性改變的基礎(chǔ)。有研究報(bào)道，黑色素腫瘤細(xì)胞經(jīng)過太空誘變后，在小鼠體內(nèi)成瘤性明顯減弱，移植瘤內(nèi)形成的新生血管減少、癌旁浸潤(rùn)也減少，但周圍的免疫細(xì)胞增多，研究認(rèn)為可能是誘變后黑色素瘤細(xì)胞免疫原性增強(qiáng)，誘導(dǎo)了小鼠體內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，并認(rèn)為可利用此特點(diǎn)研制腫瘤疫苗［19-20］。Qian等［17］觀察 MCF-7 細(xì)胞在失重環(huán)境中腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模擬失重使其遷移能力在48和72 h分別下降46.8%和75.7%，對(duì)其侵襲能力的抑制率在24、48和72 h分別為29.4%、66.7%和77.8%;同時(shí)該研究觀察基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP2)的變化，即一種常用于衡量腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)模擬失重下MCF-7細(xì)胞內(nèi)MMP2的產(chǎn)生量明顯下降，因此認(rèn)為模擬失重可以影響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移特性。Infanger等［10］以甲狀腺癌細(xì)胞株CGTH-W-1為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)模擬失重環(huán)境下CGTH-W-1細(xì)胞內(nèi)骨橋蛋白基因 (osteopontin，OPN)的表達(dá)明顯下降，OPN是一種與腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白，常用于判斷預(yù)后及監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，因此該研究認(rèn)為失重可減弱腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。2011年Ivanova等［11］報(bào)道模擬失重可減弱黑色素瘤的轉(zhuǎn)移能力，發(fā)現(xiàn)模擬失重時(shí)惡性黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)利鈉肽受體，即膜結(jié)合的苷酸環(huán)化酶A和B表達(dá)下降，而該利鈉肽受體同黑色素瘤惡性程度呈正相關(guān)?？傊?，失重環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞成瘤性和轉(zhuǎn)移性的影響，需要更多更深入的研究，尤其是建立動(dòng)物模型來研究失重條件下腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)成瘤性和轉(zhuǎn)移性的變化。

失重環(huán)境下腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)水平的變化

細(xì)胞表型變化的過程中包含多種基因表達(dá)水平的變化，這些基因共同調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)特性。多項(xiàng)研究表明，細(xì)胞在失重或模擬失重條件下，大量的分子包括編碼序列或非編碼序列的表達(dá)發(fā)生變化［21-24］，有部分研究以腫瘤細(xì)胞為研究對(duì)象，比較在失重和正常重力條件下基因表達(dá)譜的差異。Khaoustov等［25］以肝癌細(xì)胞株HepG2為研究對(duì)象，對(duì)比在模擬失重培養(yǎng)和正常培養(yǎng)條件下基因表達(dá)譜的差異，發(fā)現(xiàn)95個(gè)基因的表達(dá)水平發(fā)生變化，其中85個(gè)基因高表達(dá)，10個(gè)基因低表達(dá)，這為研究失重環(huán)境中腫瘤細(xì)胞株的表型改變奠定了一定的分子基礎(chǔ)。在黑色素瘤細(xì)胞中，向青等［20］報(bào)道在2株經(jīng)過太空誘變后的B16細(xì)胞中，分別有145個(gè)基因和125個(gè)基因表達(dá)水平發(fā)生變化，共同變化的基因有9個(gè)，其中前列腺素D2合成酶的表達(dá)均明顯增高，該研究認(rèn)為太空誘變后的腫瘤新生血管及癌旁浸潤(rùn)減少可能與這些基因有關(guān)。Lewis等［26］利用基因芯片比較太空飛行和地面對(duì)照白血病細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)約98%的基因表達(dá)差異不明顯，表達(dá)水平發(fā)生變化的基因包括細(xì)胞骨架相關(guān)基因、細(xì)胞代謝基因、凋亡基因、細(xì)胞周期相關(guān)基因、細(xì)胞黏附基因和抑癌基因等，其中太空誘變后的白血病細(xì)胞中Tsc2基因表達(dá)水平是地面對(duì)照的11.7倍。Ulbrich等［27］采用基因芯片檢測(cè)濾泡狀甲狀腺腫瘤細(xì)胞在不同重力下基因表達(dá)的差異，發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷22 s微重力后，ACTB和KRT80表達(dá)水平明顯升高，COL4A5表達(dá)降低，而在超重力環(huán)境中上述基因表達(dá)水平變化不明顯。

綜上，隨著人們對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究越來越多，新的診斷、治療和預(yù)防技術(shù)不斷涌現(xiàn);然而，腫瘤的發(fā)生率和病死率并未得到根本改善，已嚴(yán)重危害了人類健康。惡性腫瘤的最主要兩大特征是腫瘤細(xì)胞無限制的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，從這兩個(gè)方面著手研究腫瘤的致病機(jī)制可能是解決腫瘤的切入點(diǎn)。大部分體外研究都證實(shí)，失重或模擬失重可減慢細(xì)胞的生長(zhǎng)速度和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，改變腫瘤細(xì)胞的形態(tài)，影響細(xì)胞的凋亡、細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞的致瘤性、增殖和轉(zhuǎn)移。因此，利用失重模型來研究癌癥，一方面可以為癌癥基礎(chǔ)研究奠定基礎(chǔ)，尤其是其發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制;另一方面基于失重對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的抑制作用，將來可作為治療癌癥的一種新手段。此外，失重可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，啟動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，監(jiān)視腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而減弱腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的致瘤性，利用該特性可為腫瘤疫苗的研制提供一條新的途徑。然而，目前有關(guān)失重對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響研究報(bào)道較少，并且?guī)缀跛醒芯慷季窒抻诩?xì)胞水平，利用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究失重對(duì)腫瘤動(dòng)物模型的影響尚未見報(bào)道。由于體外的細(xì)胞水平不能從根本上反應(yīng)體內(nèi)情況，為深入研究失重或模擬失重對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響研究，觀察腫瘤動(dòng)物模型在失重環(huán)境中的變化是一個(gè)必不可少的方面。此外，隨著中國航天技術(shù)的飛速發(fā)展，尤其是神舟飛船的升空和空間站的建立也為研究腫瘤細(xì)胞在失重環(huán)境中的變化提供了良好的平臺(tái)，借此可以開發(fā)和利用太空資源研究腫瘤?？傊?，失重或模擬失重是一種特殊的物理現(xiàn)象，其對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的影響還處于初步階段，尤其是對(duì)動(dòng)物體內(nèi)腫瘤模型的影響研究尚未開始，利用失重模型探討腫瘤各種生物學(xué)或分子生物學(xué)特性的變化可作為研究腫瘤的一種新方法，但具體的分析還需進(jìn)一步研究。

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Research Advance in Effects of Weightlessness or Simulated Weightlessness on Tumor Cells

CHANG De，GUO Ying-hua，LIU Chang-ting

Nanlou Respiratory Diseases Department，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

LIU Chang-ting Tel:010-66876272，E-mail:liuchangt@gmail.com

Weightless environment is a rare phenomenon on the ground where the interactions among cells and internal cellular structures disappear or become weakened.Studies on the biological features and molecular expression of tumors cells in weightlessness condition may provide new clues to the tumor initiation，process，diagnosis，and therapy.

weightlessness;simulated weightlessness;tumor;metastasis

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):422-425

劉長(zhǎng)庭 電話:010-66876272，電子郵件:liuchangt@gmail.com

R73

A

1000-503X(2012)04-0422-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.022

武器裝備預(yù)研基金 (9140A26040312JB1001)、航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金 (SMFA11K02)和中國博士后科學(xué)基金(201104776)Supported by the Key Pre-Research Foundation of Military Equipment of China(9140A26040312JB1001)，the Opening Foundation of the State Key Laboratory of Space Medicine Fundamentals and Application，Chinese Astronaut Research and Training Center(SMFA11K02)，and by the Special Financial Grant from the China Postdoctoral Science Foundation(201104776)

2011-12-27)

·論 著·