左淑波 鮑慧錚

(吉林省腫瘤醫(yī)院內五科，吉林 長春 130012)

人體感染人類免疫缺陷病毒(HIV)后的特征性改變是CD4+T淋巴細胞進行性下降，感染者逐漸出現(xiàn)嚴重免疫缺陷，臨床上除表現(xiàn)為機會性感染外，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)相關性腫瘤的發(fā)病率也顯著升高。與HIV感染有關的非霍奇金淋巴瘤(ARL)在診斷時病變常彌散，可累及到結外組織如骨髓和消化道以及中樞神經系統(tǒng)和體腔(胸膜腔，心包和腹腔)。本文主要分析ARL患者的臨床特點。

1 對象與方法

1.1 對象 2012年3月至8月在我院診治的4例ARL患者。對其流行病學資料、臨床癥狀及體征、輔助檢查、治療情況及臨床轉歸等臨床資料進行整理分類。

1.2 病理分類 采用2008年第4版WHO淋巴瘤分類方案〔1〕，由我院病理科醫(yī)師會診病理切片和免疫組化結果后進行分類。

1.3 臨床分期 除臨床常規(guī)檢查外，所有病例均進行胸部、腹部和盆腔增強CT或MRI、血乳酸脫氫酶(LDH)檢測、β-2微球蛋白檢測、T細胞亞群分析，骨髓穿刺及骨髓活檢、腰椎穿刺，計算國際預后指數(shù)(IPI)評分;腦脊液有異?；蛴猩窠浵到y(tǒng)癥狀者行頭平掃+增強MRI檢查，按Ann Arbor臨床分期方案進行分期。4例患者的IPI評分1分2例，3分2例。

2 結果

2.1 臨床資料 4例患者均為男性，中位年齡39.5歲(28～53歲)。均經性接觸感染。3例在確診HIV、開始高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)后出現(xiàn)淋巴瘤相關癥狀，1例患者確診HIV后因副作用不能耐受，停止HAART治療1年后出現(xiàn)淋巴瘤相關癥狀。確診淋巴瘤前HAART持續(xù)時間為3～11個月，HIV RNA均已降至可檢測水平以下。確診淋巴瘤時CD4+T淋巴細胞計數(shù)為(120～294)×106/L。1例患者合并梅毒感染。4例患者中，1例以上腭腫物起病，1例以右側牙齦腫物起病，1例以右側腹股溝占位起病，1例以縱隔淋巴結占位起病。均有乏力、納差、體重下降等消耗性癥狀，3例出現(xiàn)高熱，表現(xiàn)為逐漸加重的稽留熱。1例出現(xiàn)右側肢體活動障礙及平衡功能障礙，伴吐字不清，腦脊液蛋白及壓力升高，而腦脊液細胞學檢查及頭顱、胸腰椎MRI檢查未見異常，考慮存在中樞神經系統(tǒng)受累，1例出現(xiàn)右側眼瞼下垂，行頭部平掃+增強核磁確認存在顱內淋巴瘤浸潤，另外2例未出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀、體征，腦脊液檢查亦正常。

2.2 病理檢查 4例均為大B細胞性淋巴瘤。3例為大B細胞性淋巴瘤漿母細胞型分化(或伴有)，1例為彌漫大B細胞性淋巴瘤。

2.3 治療及轉歸

2.3.1 淋巴瘤療效 4例患者均進行了全身化療及靶向治療為主的綜合治療，并給予HAART。病例1進行了6個周期EPOCH(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+足葉乙甙)方案化療，并有4個療程聯(lián)合利妥昔單抗，獲得了完全緩解。病例2進行了6個療程EPOCH方案化療，并有3個療程聯(lián)合利妥昔單抗，同時聯(lián)合鞘內注射(地塞米松+阿糖胞苷)獲得部分緩解。病例3進行了2個療程環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松(CVP)方案聯(lián)合利妥昔單抗，1個療程氮烯咪胺+CVP方案化療，因腰椎浸潤，未給予鞘內注射，同樣達到部分緩解。病例4進行了1個療程CHOP方案聯(lián)合利妥昔單抗治療，1個療程EPOCH方案聯(lián)合利妥昔單抗治療，治療后達到部分緩解。

2.3.2 化療副反應 4例患者化療過程順利，主要的副作用為骨髓抑制，并出現(xiàn)輕度消化道反應，1例患者合并口炎，但未見其他嚴重感染等并發(fā)癥。病例1在化療過程后先后2次出現(xiàn)4級骨髓造血功能抑制及中度貧血，調整齊多夫定為司他夫定，并給予2次化療藥物減量，同時給予升血、輸血等治療后恢復。病例2及病例3均在化療過程中出現(xiàn)3級骨髓抑制，病例4出現(xiàn)4級骨髓抑制，給予升血治療后均好轉。4例患者均未出現(xiàn)肝功能損傷及明顯胃腸道反應。

2.3.3 AIDS治療情況 3例患者在淋巴瘤治療前即開始HAART治療，病例1和病例3應用奈格拉平+齊多夫定+拉米夫定治療，病例2應用依菲韋倫+拉米夫定+司他夫定治療;病例4治療前1年半因副作用不能耐受中斷HAART治療，在確診ARL后重新給予依菲韋倫+拉米夫定+司他夫定治療。在接受化療過程中持續(xù)HAART治療，監(jiān)測血漿HIV RNA穩(wěn)定，均在可檢測范圍以下，并在治療過程中監(jiān)測CD4+T淋巴細胞計數(shù)，均維持穩(wěn)定。

3 討論

有效的HAART治療能顯著降低ARL的發(fā)生率，但仍高于普通人群〔2〕。與HIV感染有關的ARL的發(fā)病機制，與HIV引起的免疫抑制、慢性免疫激活包括B淋巴細胞系統(tǒng)的慢性抗原刺激及某些細胞因子的過度分泌等有關。此外，約有一半的ARL與EB病毒或人類皰疹病毒-8型(HHV-8)感染密切相關〔3〕。ARL包含很多種類，B細胞來源占95% 以上，T細胞淋巴瘤僅占3%左右。常見病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/Burkitt樣淋巴瘤(BL)，約占ARL的90%，還有一些亞型在普通人群很罕見，如原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)滲出性淋巴瘤等。與HIV陰性ARL相比，ARL惡性程度更高。國內尚無大樣本的病例報道，ARL的臨床表現(xiàn)多樣，主要與受累的部位有關。與HIV陰性淋巴瘤相比，ARL在臨床上表現(xiàn)出更強的侵襲性，多數(shù)患者在診斷時即處于病變晚期。多達80%的病例在診斷時有發(fā)熱、消瘦、盜汗等B組癥狀，即使是排除了晚期AIDS常見的機會性感染仍然如此。本組病例中這種情況表現(xiàn)的較為明顯，尤其特殊的是病例2僅以發(fā)熱、右側股骨溝腫物起病，曾一度誤診為軟組織感染，后因治療效果不佳，經積極的病理活檢證實為ARL。提示在AIDS的診治過程中需提高警惕，對于特殊的或機會性感染難以解釋的病例、不明原因出現(xiàn)腫物的病例要考慮到淋巴瘤的可能，盡可能行病理活檢以明確診斷。

在HAART廣泛應用之前，ARL患者的預后很差，患者的化療耐受性差，化療劑量不足，緩解率低，而且化療本身也會導致血CD4+T淋巴細胞計數(shù)的加速減少和機會性感染的增加，所以化療幾乎沒有益處。而HAART和規(guī)范化化療的聯(lián)合應用使得ARL患者的預后有了根本的改善。Mounier等〔4〕結果表明HAART后，低CD4+細胞計數(shù)者由HAART前的45%降至29%。HAART能提高患者的CD4+T淋巴細胞計數(shù)和化療耐受性，使得足量、規(guī)范化化療成為可能。德國ARL研究組〔5〕推薦聯(lián)合HAART的標準CHOP方案為ARL的一線治療方案。目前研究顯示，ARL患者聯(lián)合應用HAART和規(guī)范化療治療后，生存期與HIV陰性淋巴瘤患者接近，1年生存率可達66%，5年生存率可達55%〔6〕。

對于HAART治療前發(fā)病的ARL患者，何時開始HAART治療，目前尚無定論。一方面，有效的HAART治療，不僅能提高化療的耐受性，也能促使機體免疫重建，從而發(fā)揮一定的抗腫瘤作用，但可能會涉及復雜的藥物相互作用問題，特別是化療藥物與抗病毒藥物之間的相互影響;另一方面，Little等〔7〕發(fā)現(xiàn)化療全部結束后再開始HAART治療不影響化療的效果。但對于基線CD4+T細胞計數(shù)較低(＜100×106/L)的患者化療后機會性感染的發(fā)生率較高，對于此類患者盡早開始HAART治療是有利的。而化療前CD4+T細胞計數(shù)較高的ARL患者中化療后感染率與非HIV感染者相近。化療過程中患者的CD4+T淋巴細胞計數(shù)會顯著下降，可達50%以上，但同時接受HAART治療的患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)可以在化療結束后1 個月內得到恢復〔8〕。

化療方案依據(jù)病理類型而定，對于難治或復發(fā)的病例，一般參照HIV陰性淋巴瘤給予二線方案化療，對于治療有效的患者，可考慮實行大劑量化療+自體外周血干細胞移植，可能會給患者帶來益處〔9〕。還有研究者嘗試進行同種異體造血干細胞移植，并獲得了部分成功。

近年來，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗在ARL治療中取得較好療效。有研究顯示，利妥昔單抗能提高B細胞來源的ARL的緩解率及生存率〔10〕。CD4+T細胞計數(shù)較低(＜100×106/L)的患者在聯(lián)合應用利妥昔單抗治療時，故在化療后采用預防性抗感染措施〔11〕。

綜上，ARL仍是影響HIV/AIDS患者生存的常見疾病，未來研究需要確定強烈化療的利弊，明確HAART與化療、靶向治療聯(lián)合的最佳時機，關注高危組病例的治療，以及HAART和分子靶向治療藥物與化療藥物之間的藥物相互作用，積極的HAART聯(lián)合利妥昔單抗及規(guī)范性化療可能改善預后。

1 Jaffe ES，Harris NL，Stein H，et al.Pathology and genetics of tumors of haematopietic and lymphoid tissues〔M〕.Lyon:IARC Press，2008.

2 Polesel J，Clifford GM，Rickenbach M，et al.Non-Hodgkin Lymphoma incidence in the Swiss HIV Cohort Study before and after highly active antiretroviral therapy〔J〕.AIDS，2008;22(2):301-6.

3 Carbone A，Cesarman E，Spina M，et al.HIV-associated lymphomas and gamma-herpes viruses〔J〕.Blood，2009;113(6):1213-24.

4 Mounier N，Spina M，Gabarre J，et al.AIDSrelated non-Hodgkin lymphoma:final an alysis of 485 patients treated with risk-adapted intensive chemotherapy〔J〕.Blood，2006;107(10):3832-40.

5 Ribera JM，Oriol A，Morgades M，et al.Safety and efficacy of cyclophosphamide，adriamycin，vincristine，prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-associated diffuse large B-cell lymphoma:results of a phaseⅡtrial〔J〕.Br JHaematol，2008;140(4):411-9.

6 Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe(COHERE)Study Group，Bohlius J，Schmidlin K，et al.Prognosis of HIV-associated non-Hodgkin lymphoma in patients starting combination antiretroviral therapy〔J〕.AIDS，2009;23(15):2029-37.

7 Little RF，Pittaluga S，Grant N，et al.Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH:impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology〔J〕.Blood，2003;101(12):4653-9.

8 Powles T，Imami N，Nelson M，et al.Effects of combination chemotherapy and highly active antiretroviral therapy on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma〔J〕.AIDS，2002;16(4):531-6.

9 Re A，Michieli M，Casari S，et al.High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation as salvage treatment for AIDS-related lymphoma:long-term results of the Italian Cooperative Group on AIDSand Tumors(GICAT)study with analysis of prognostic factors〔J〕.Blood，2009;114(7):1306-13.

10 Bryant A，Milliken S.Successful reduced-intensity conditioning allogeneic HSCT for HIV-related primary effusion lymphoma〔J〕.Biol Blood Marrow Transplant，2008;14:601-2.

11 Sparano JA，Lee JY，Kaplan LD，et al.Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma〔J〕.Blood，2010;115(15):3008-16.