趨化因子CXCL16在心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

李 倩 卜麗梅 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長(zhǎng)春 130021)

心力衰竭(HF)是心血管疾病死亡率增加的重要原因，盡管新的治療方案不斷引進(jìn)，但HF患者的死亡率仍很高。隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)HF的病理生理過(guò)程不僅受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響，而且與炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控密切相關(guān)，而趨化因子是炎癥發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中重要的促炎細(xì)胞因子。在眾多趨化因子家族中，CXC亞族是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其中CXCL16是既能以分泌又能以膜結(jié)合形式存在的趨化因子，在心血管疾病中作用受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，但在HF中卻鮮有報(bào)道。

1 趨化因子與心力衰竭

HF是大多數(shù)心血管疾病最終的共同通路，是一個(gè)復(fù)雜的、連鎖的、動(dòng)態(tài)的發(fā)展過(guò)程。關(guān)于HF的發(fā)生機(jī)制，目前尚未完全闡明，目前越來(lái)越多的研究表明心肌重塑是HF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，其與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故炎癥反應(yīng)成為HF重要病理生理機(jī)制之一。各種細(xì)胞因子產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)中，趨化因子可直接作用于心肌細(xì)胞及間接聯(lián)合其他因素如通過(guò)活性氧簇(ROS)、促炎細(xì)胞因子等作用于心肌組織中浸潤(rùn)的白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，甚至對(duì)心肌細(xì)胞本身，從而調(diào)節(jié)心肌結(jié)構(gòu)和功能，在HF的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

趨化因子(CXCR4)可介導(dǎo)對(duì)靶細(xì)胞的促凋亡作用;還可通過(guò)選擇性上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性參與心肌病的心肌重塑〔1〕。還有研究表明在自身免疫心肌炎的動(dòng)物模型中，從急性期到恢復(fù)期都有單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)表達(dá)增加，在心肌炎后的心肌重塑起到重要作用〔2〕。Kolattukudy等〔3〕研究發(fā)現(xiàn)，心肌特異性表達(dá)MCP-1基因可顯著增強(qiáng)心肌中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，經(jīng)RT-PCR技術(shù)證實(shí)這種浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞可能并沒(méi)被激活，因并沒(méi)有促炎因子表達(dá)上調(diào)，可能存在其他因素參與浸潤(rùn)后巨噬細(xì)胞的激活，對(duì)于基因敲除小鼠，通常伴隨著高死亡率及發(fā)育缺陷，表明趨化因子對(duì)心臟功能以及在心肌的生長(zhǎng)發(fā)育中也有直接作用。總之，趨化因子在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，而趨化因子CXCL16在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程可能起重要作用。

2 CXCL16

趨化因子是一類(lèi)分子量小的，參與免疫調(diào)節(jié)及免疫病理反應(yīng)的多肽分子，分為4個(gè)亞家族：CXC、CC、C、CX3C而CXCL16是近年最新發(fā)現(xiàn)的CXC亞家族成員，其基因位點(diǎn)與其他已知的趨化因子位點(diǎn)分隔，位于17P13染色體上，由254個(gè)氨基酸構(gòu)成，不含ELR氨基酸序列，由氨基端含CXC的趨化結(jié)構(gòu)域、黏蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)四個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，其中功能結(jié)構(gòu)域氨基酸具有β趨化因子家族特征，含有CXC的膜體，黏蛋白結(jié)構(gòu)富含Thr、Pro，在胞漿區(qū)有Try磷酸化及SH2蛋白結(jié)合位點(diǎn)-YXPV膜體，其總體結(jié)構(gòu)與趨化因子CX3CL極其相似〔4〕，以膜結(jié)合形式及可溶性分子存在。這兩種形式相互轉(zhuǎn)化的重要因素是金屬蛋白水解酶10，其過(guò)程可能是CXCL16在細(xì)胞內(nèi)合成前體，通過(guò)糖基化快速成熟，運(yùn)送到細(xì)胞表面，被ADAM10切割、脫落形成可溶性分泌型CXCL16〔5〕。

目前已知的趨化因子受體中只有CXCR6對(duì)CXCL16配體發(fā)生功能應(yīng)答，是CXCL16的唯一受體，也稱(chēng)Benzo或STRL33受體，是一個(gè)七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，同時(shí)它也是猴免疫缺陷病毒和人類(lèi)免疫缺陷病毒感染細(xì)胞的協(xié)同受體〔6〕，主要在記憶性T細(xì)胞、內(nèi)皮淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞(NKT)、樹(shù)突細(xì)胞、激活的CD8+T細(xì)胞中表達(dá)。趨化試驗(yàn)表明，只有高表達(dá)CXCR6的細(xì)胞才能發(fā)生對(duì)CXCL16的趨化應(yīng)答〔7〕。

膜結(jié)合形式的CXCL16分子可在脾臟及淋巴結(jié)中的CD11c+樹(shù)突細(xì)胞(DC)上表達(dá)，其中CD8+、CD11c+DC亞群為高組成性表達(dá)，也可在CD19+和CD14+的外周血淋巴細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)。Northern印跡分析顯示CXCL16基因在基因組中單拷貝存在，可在脾臟、派伊爾小結(jié)和外周血淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，在淋巴結(jié)中低表達(dá)。初級(jí)淋巴器官中，CXCL16可在胸腺中檢測(cè)到，而骨髓中無(wú)表達(dá)。其受體CXCR6在幼稚T細(xì)胞上低表達(dá)，在活化的輔助性T細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，在具有細(xì)胞毒性作用的CD8+T細(xì)胞、炎癥組織中的粒細(xì)胞、肝臟毛細(xì)血管自然殺傷T細(xì)胞上高表達(dá)〔8〕，在CXCR6基因敲入小鼠中，其僅僅表達(dá)于正常T細(xì)胞、NKT細(xì)胞〔9〕。

3 CXCL16在HF發(fā)病機(jī)制中的作用

3.1 基因表達(dá) Szmit等〔10〕第一次應(yīng)用全基因組寡核苷酸芯片，采用35 035寡核苷酸探針測(cè)量6名無(wú)癥狀性心功能不全男性患者與6名終末期缺血性HF男性患者外周血有核細(xì)胞的基因表達(dá)，通過(guò)微陣列分析顯示，在終末期HF患者中有130個(gè)下調(diào)基因(FAM63A、SPAST、MDM4等)，15個(gè)上調(diào)基因(ELP3、MMP13、CXCL16等)，一些下調(diào)基因?yàn)樾募〔⊥緩街械幕?同時(shí)還確定正調(diào)節(jié)基因與HF密切相關(guān)，而且這些基因還與血小板活化因子受體(PTAFR，RBPSUH，MCC，and PSMA7)的表達(dá)調(diào)控有關(guān)〔10〕。這種診斷性方法可能對(duì)尋找心梗后無(wú)明顯癥狀HF患者發(fā)展的分子因素及左心室重塑有重要作用。

有關(guān)CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病的關(guān)系尚無(wú)明確定論，Lundberg等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)在高加索人群中CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病易感性無(wú)關(guān)。但羅永百等〔12〕研究中國(guó)西安漢族人群中趨化因子CXCL16基因A181V多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)系，表明二者有相關(guān)性，可能與人種間基因分布情況有關(guān)。最近Petit等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)CXCL16基因A181V突變選擇性抑制單核細(xì)胞黏附CXCR6，但與冠心病無(wú)相關(guān)性。所以研究不同人群基因多態(tài)性對(duì)于追溯其起源、演化、遷移，以及探索其多態(tài)性與特定體質(zhì)人群都有極其重要的作用。有關(guān)CXCL16基因A181V多態(tài)性與HF的關(guān)系尚未研究報(bào)道。

3.2 實(shí)驗(yàn)研究 2009年，Dahl等〔14〕研究發(fā)現(xiàn) CXCL16在HF的發(fā)展中起著重要作用。此項(xiàng)研究證實(shí)。①HF患者血清中CXCL16水平增加，且與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。②Western印跡分析顯示終末期HF患者左心室組織中CXCL16水平顯著高于非HF患者左心室組織。③實(shí)時(shí)RT-PCR分析顯示梗死后HF小鼠中，冠狀動(dòng)脈結(jié)扎3 d后CXCL16在左室梗死部位及非梗死部位的表達(dá)高于結(jié)扎7 d后，表明CXCL16在早期表達(dá);另外，主動(dòng)脈結(jié)扎的小鼠，左室CXCL16的表達(dá)增加，表明CXCL16的表達(dá)并不單純與缺血有關(guān)。④在體外，CXCL16促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及受損膠原蛋白的合成，而且在心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞中，CXCL16可增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，主要增加MMP-2的水平。⑤通過(guò)使用特定的抑制劑，發(fā)現(xiàn)CXCL16在成纖維細(xì)胞參與Jun N-氨基末端激酶激活的作用。CXCL16在心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中參與了心肌重塑，并促進(jìn)了HF的發(fā)生發(fā)展。

4 CXCL16與其他疾病

CXCL16/SR-PSOX參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的炎癥反應(yīng)和免疫學(xué)說(shuō)，通過(guò)結(jié)合并吞噬ox-LDL，參與動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集，促進(jìn)巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞;同時(shí)趨化激活CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊部位細(xì)胞的凋亡。另外，還作為血管源性因子顯著誘導(dǎo)血管形成，促進(jìn)斑塊的發(fā)生、發(fā)展甚至誘發(fā)斑塊出血或破裂，成為動(dòng)脈硬化性疾病中核心事件〔15〕。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，CXCL16/SRPSOX在其他多種疾病中起到重要作用，如風(fēng)濕免疫、移植排斥、獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染、炎癥性疾病、腫瘤等。

5 展望

盡管研究表明趨化因子CXCL16/SR-PSOX在HF的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，但其能否為HF的獨(dú)立影響因素，還需更大、更嚴(yán)密的研究證實(shí)。

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