徐梁，嚴(yán)德順，周喆

上海中山醫(yī)療科技發(fā)展公司，上海，200032

我國(guó)每年因創(chuàng)傷和骨腫瘤等疾病造成的骨缺損、骨延遲愈合、骨不連的病人達(dá)數(shù)百萬(wàn)，急需大量的骨修復(fù)材料，以促進(jìn)骨骼的再生和修復(fù)。目前，臨床上常用的骨替代材料有天然骨及其衍生材料(包括自體骨、同種異體骨、異種骨)、人工骨(生物玻璃、生物陶瓷、生物醫(yī)用無(wú)機(jī)骨水泥及其與高分子聚合物的復(fù)合材料等)。自體骨具有較好的成骨活性，無(wú)免疫排斥而廣泛應(yīng)用，但自體骨的獲得常需另作切口，而且延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，使供骨區(qū)的強(qiáng)度降低，供區(qū)創(chuàng)傷、畸形、疼痛、麻木及感染等，且來(lái)源有限，特別對(duì)兒童、骨質(zhì)疏松的老年患者及需要大量植骨者而言，限制了其臨床應(yīng)用.同種異體骨通過(guò)冰凍和深低溫處理技術(shù)可明顯降低其免疫排異反應(yīng)，但其成骨活性降低，同時(shí)存在傳播疾病的可能，如艾滋病、肝炎、癌癥等，而且來(lái)源有限，還涉及倫理問(wèn)題，因此臨床應(yīng)用也有限；異種骨的應(yīng)用存在免疫排異反應(yīng)的問(wèn)題。人工骨則避免了取自體骨給患者帶來(lái)的痛苦和并發(fā)癥，同時(shí)無(wú)免疫排異反應(yīng)，來(lái)源充足，使用方便，還有良好的生物相容性、安全性，無(wú)毒副作用，具有生物活性，能與原骨牢固結(jié)合，在發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用的基礎(chǔ)上，還有骨誘導(dǎo)活性，是臨床上修復(fù)骨缺損、促進(jìn)骨愈合的理想材料。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)骨缺損修復(fù)材料的研究報(bào)道有很多，相關(guān)的專利有一些，但還沒(méi)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)也沒(méi)有企業(yè)批量生產(chǎn)的此類產(chǎn)品?，F(xiàn)有的研究成果表明，用于骨缺損修復(fù)的支架材料主要包括有機(jī)高分子生物材料和無(wú)機(jī)生物材料。其中，高分子材料具有良好的可降解吸收性，但存在一些不足：表面親水性差、生物相容性和機(jī)械強(qiáng)度尚待改進(jìn)，體內(nèi)降解過(guò)程中易造成局部酸性產(chǎn)物的蓄積。在無(wú)機(jī)材料中，鈣磷陶瓷和生物活性玻璃是目前廣泛應(yīng)用的材料，雖然此類生物材料具有良好的生物相容性和生物活性，但由于其成分中含有較多的SiO2，在人體組織液中均不能完全降解，最終將作為異物殘留在生物體內(nèi)。因此該類生物玻璃的降解性能已成為限制其發(fā)展的瓶頸。

1 本研制技術(shù)的特點(diǎn)

我們吸收了芬蘭的先進(jìn)技術(shù)，通過(guò)高溫熔融法研制出一種可降解的生物活性玻璃，研究顯示此生物活性玻璃不僅表現(xiàn)出良好的生物相容性和生物活性, 且在體外生理模擬液或相應(yīng)的含磷溶液中，能逐漸被溶解，即具有完全生物降解性能，其降解速率可由生物活性玻璃的成分來(lái)控制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種生物活性玻璃的降解產(chǎn)物為碳酸羥基磷灰石, 接近于人體骨的無(wú)機(jī)礦物成分。該可降解的生物活性玻璃在骨組織工程中的作用是提供為組織再生的支架，其活性將引導(dǎo)骨組織不斷生長(zhǎng)，同時(shí)材料本身不斷降解，最終在原支架區(qū)域內(nèi)再生出完全有生命的骨組織，實(shí)現(xiàn)骨缺損部位的永久修復(fù)。而該材料的降解物對(duì)細(xì)胞無(wú)毒害作用，不會(huì)引起炎癥。

本研制技術(shù)的特點(diǎn)是：可將顆粒狀的材料熔化后，塑造成不同形狀，也可直接采用顆粒與自體血混合成膏狀物進(jìn)行填充，實(shí)現(xiàn)骨缺損部位的永久修復(fù)；而且本生物活性玻璃能夠反復(fù)熱處理而不結(jié)晶，仍具有很好的生物活性。

2 制作工藝

本技術(shù)研制的生物活性玻璃，采用了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)可采購(gòu)的原材料以替代進(jìn)口原材料，使我們的產(chǎn)品不依賴進(jìn)口原材料，同時(shí)降低了成本。由于國(guó)內(nèi)的原材料和進(jìn)口原材料有區(qū)別，以及原材料本身的純度不同，使得具體的制作工藝參數(shù)有較大的變化，在國(guó)內(nèi)外技術(shù)的基礎(chǔ)上，我們不僅要重新探索新的工藝，還要對(duì)具體的制作設(shè)備提出相應(yīng)的要求。具體的工藝過(guò)程如下：

(1) 將二氧化硅、磷酸氫鈣、碳酸鈣以及碳酸鈉按一定比例進(jìn)行混合；

(2) 將所得混合物加熱到1250～1650oC并在常壓保溫3～7小時(shí)；

(3) 冷卻到室溫，保持12小時(shí)以上以得到固態(tài)玻璃；(4) 將所得的固態(tài)玻璃粉碎成塊；

(5) 再次加熱到1250～1650oC，并在常壓保溫3～7小時(shí)以得到軟化的生物活性玻璃組合物；

(6) 將所得的生物活性玻璃組合物模塑成所需的形狀并冷卻到室溫。

(7) 如果需要顆粒狀的生物活性玻璃，只需將塊狀通過(guò)專用粉碎機(jī)粉碎，再用球磨機(jī)研磨。所得到的顆粒用篩分儀篩分，得到所需的顆粒狀生物活性玻璃。

整個(gè)的研制過(guò)程，我們發(fā)現(xiàn)要研制出合格的產(chǎn)品，主要有三個(gè)因素：株材料的配比、加熱溫度的時(shí)間，針對(duì)這三個(gè)要素，我們制定了試制的方案，最終得以了合格的產(chǎn)品。

3 生物性能

本技術(shù)研制的生物活性玻璃由二氧化硅、氧化鈉、氧化鈣以及五氧化二磷組成，其中二氧化硅約占50%。該類玻璃不僅具有良好的生物相容性和生物活性，還具有完全生物降解特性，且其降解速率可由生物活性玻璃的成分加以控制。

根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，對(duì)生物活性玻璃進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)，如無(wú)菌和無(wú)熱源、細(xì)胞毒性、致敏、皮膚刺激、全身毒性(急性)、亞慢性毒性(亞急性毒性)、遺傳毒性與植入反應(yīng)等。

4 降解和活性檢測(cè)

通常，生物活性玻璃的降解和活性評(píng)價(jià)方法是將材料置于37oC的生理模擬體液(SBF)中，浸泡0、6、27、48、73、124、171、248和336h，通過(guò)紫外-可見(jiàn)比色分析法(UV-VIS colorimetric analysis_測(cè)量SBF中磷、鈣的沉積量以及硅離子的釋放量，來(lái)指示可降解性和活性。

本技術(shù)調(diào)配的生理模擬體液(SBF)主要由Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Cl-、HCO3-、HPO42、SO42組成，所研制的生物活性玻璃在該SBF中浸泡，測(cè)量到得磷、鈣的沉積量以及硅離子的釋放量，顯示了良好的可降解性和活性。

5 臨床的應(yīng)用范圍

通過(guò)高溫熔融法所得到的生物活性玻璃, 對(duì)其體外生物降解性和生物活性的研究顯示,具有活性和完全降解的特性，且其降解產(chǎn)物為碳酸羥基磷灰石或含有可溶性硅膠的碳酸羥基磷灰石, 接近于人體骨的無(wú)機(jī)礦物成分?？捎糜诠侨睋p的填充及修復(fù)，具有良好的促進(jìn)骨愈合性能，它可以單獨(dú)使用，也可與自體骨或異體骨混合使用。其適應(yīng)癥包括：各種骨折手術(shù)時(shí)的修復(fù)；骨囊腫、骨纖維結(jié)構(gòu)不良的修復(fù)；各種骨無(wú)菌性壞死及骨腫瘤刮除后的骨缺損部位，關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨量損失，包括假體周?chē)遣牧系娜睋p、囊性變、假體下沉及無(wú)菌性松動(dòng)、髖、股骨、脛骨處的骨缺損；脊柱固定與融合時(shí)的骨缺損，及骨延遲愈合及骨不連等的修復(fù)。

生物活性玻璃可以單獨(dú)使用或與自體骨或異體骨混合使用。使用時(shí)用無(wú)菌生理鹽水或自體血混合成膏狀物進(jìn)行填充，也可直接倒入骨缺損部位。為了取得更好的療效，生物活性玻璃充填骨缺損時(shí)，應(yīng)盡可能地與骨接觸，當(dāng)有血液或血管滲透到生物活性玻璃時(shí)，有利于加速骨的再生。

6 實(shí)用意義

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，以及民眾生活水平的提高，患者也希望有較好的生活質(zhì)量，因此對(duì)生物醫(yī)學(xué)材料及其制品的需求逐年增加。近10年來(lái)，骨修復(fù)及骨替代材料的市場(chǎng)份額也一直保持較快增長(zhǎng)的趨勢(shì)。因此，本公司在國(guó)外先進(jìn)的工藝技術(shù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)原料生產(chǎn)出可降解生物活性玻璃，作為骨修復(fù)材料，以相對(duì)于國(guó)外同類產(chǎn)品較低的價(jià)格，在手術(shù)過(guò)程可減少創(chuàng)傷面，減少輸血量，這些都直接降低了治療費(fèi)用，此外，我們以顆粒狀的產(chǎn)品和板材的產(chǎn)品供臨床使用，也方便應(yīng)用，有較大的推廣價(jià)值，使這類手術(shù)能在農(nóng)村和社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行。為緩解目前的看病貴作出貢獻(xiàn)。