【作 者】杜然然，歐陽(yáng)昭連，郭柯磊，池慧

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)信息研究所，北京，100020

醫(yī)療器械是現(xiàn)代臨床醫(yī)療、疾病防控、公共衛(wèi)生和健康保障體系中不可替代的重要基本裝備，它為醫(yī)療技術(shù)和臨床診治水平的提高做出了巨大貢獻(xiàn)。醫(yī)療器械是與人的生命安全息息相關(guān)的特殊產(chǎn)品，我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械采用上市前審批和上市后監(jiān)管的方式來(lái)保證產(chǎn)品的安全性[1]。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是注冊(cè)審批前的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它可以獲取醫(yī)療器械的安全性、有效性信息，為注冊(cè)審批以及上市后的監(jiān)管提供重要的依據(jù)。

通過(guò)廣泛調(diào)研認(rèn)為，目前我國(guó)在醫(yī)療器械注冊(cè)審批方面仍存在一些問(wèn)題，如注冊(cè)審批速度慢。這導(dǎo)致產(chǎn)品上市時(shí)間嚴(yán)重滯后，同時(shí)不利于醫(yī)療器械產(chǎn)品的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，而臨床試驗(yàn)是影響注冊(cè)審批速度的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。本文旨在分析我國(guó)醫(yī)療器械在臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題提出建設(shè)性建議。

1 我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理概況

我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的管理經(jīng)歷了轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)制定法規(guī)的起步階段，現(xiàn)在處于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理逐步規(guī)范階段，相關(guān)法規(guī)仍未構(gòu)成體系。1997年我國(guó)將ISO14155:1996轉(zhuǎn)化為自己的標(biāo)準(zhǔn)YY/T0297——醫(yī)療器械臨床調(diào)查，但是由于ISO14155旨在用于世界范圍內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，地區(qū)差異很大，因此該標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有在我國(guó)實(shí)際工作中得到很好的實(shí)施。2004年1月17日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》成為第一部專門(mén)針對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的管理性文件和指導(dǎo)文件。2010年1月21日衛(wèi)生部頒布了《醫(yī)療器械臨床使用安全管理規(guī)范》（試行），對(duì)加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床使用安全管理工作，降低醫(yī)療器械臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，提高醫(yī)療質(zhì)量，保障醫(yī)患雙方合法權(quán)益具有重要意義[2]。但相比較美國(guó)的IDE法規(guī)、眾多針對(duì)專門(mén)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性文件，我國(guó)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)法規(guī)的管理力量顯然是單薄的[3]。

目前，各個(gè)企業(yè)都是按照上述法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，由醫(yī)院提出試驗(yàn)方案和出具報(bào)告，但是臨床報(bào)告常常得不到相關(guān)審查部門(mén)的認(rèn)可。此外，臨床試驗(yàn)基地?cái)?shù)量又不能滿足需求，給企業(yè)帶來(lái)不便。

2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理存在問(wèn)題及原因分析

我國(guó)醫(yī)療器械在注冊(cè)審批中臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問(wèn)題主要有以下五個(gè)方面。

2.1 臨床試驗(yàn)規(guī)定模糊

我國(guó)還未對(duì)各類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)作明確規(guī)定，也沒(méi)有對(duì)臨床試驗(yàn)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，臨床試驗(yàn)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不一。

在臨床試驗(yàn)中，對(duì)于試驗(yàn)方案如何設(shè)計(jì)、樣本量選取多大、招募受試者的測(cè)試和采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（對(duì)照、雙盲隨機(jī)等），沒(méi)有明確規(guī)定。

在臨床試驗(yàn)后，由于各基地試驗(yàn)參差不齊，大多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行，試驗(yàn)結(jié)果不能提供一個(gè)客觀、科學(xué)的研究證據(jù)來(lái)表明產(chǎn)品充分有效，這也阻礙了我國(guó)在該領(lǐng)域同國(guó)際上的接軌[4]。

相比較而言，美國(guó)醫(yī)療器械申請(qǐng)上市前的臨床試驗(yàn)從設(shè)計(jì)到實(shí)施都規(guī)范許多。申請(qǐng)者進(jìn)行申請(qǐng)前需提交臨床研究報(bào)告，所有來(lái)自申請(qǐng)者的臨床研究必須遵守研究用器械豁免(IDE)規(guī)范[5]。IDE要求制造商在臨床研究啟動(dòng)之前獲得FDA的批準(zhǔn)，征求每個(gè)患者的意見(jiàn)并對(duì)研究全程進(jìn)行監(jiān)控。在臨床研究期間，F(xiàn)DA有權(quán)檢查和審計(jì)臨床研究單位及計(jì)劃實(shí)施情況，以確保其符合IDE規(guī)范。FDA還規(guī)定臨床試驗(yàn)所包含的要素有：研究計(jì)劃、申辦者的責(zé)任、研究者的責(zé)任、監(jiān)查訪問(wèn)、記錄保持和原始文件、器械計(jì)數(shù)、不良事件和器械的不良作用等[6]。

2.2 臨床試驗(yàn)范圍過(guò)寬

目前我國(guó)上市的醫(yī)療器械中一部分技術(shù)已經(jīng)比較成熟，臨床試驗(yàn)前的一些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)不僅可以證明其有效性和安全性，而且也可以為其臨床評(píng)價(jià)提供足夠的信息。但現(xiàn)階段我國(guó)臨床試驗(yàn)范圍過(guò)于寬泛，II類器械和III類器械中許多成熟、安全的產(chǎn)品仍在做臨床試驗(yàn)，給企業(yè)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。

而在美國(guó)，只有III類器械和高風(fēng)險(xiǎn)器械才需進(jìn)行臨床試驗(yàn)[7]。多數(shù)II類產(chǎn)品可以通過(guò)上市前通告(即510 K)進(jìn)行上市申請(qǐng)，申請(qǐng)5I0 K時(shí)，企業(yè)無(wú)須進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在我國(guó)為了保證產(chǎn)品的安全有效，多數(shù)情況下，即使是臨床應(yīng)用已很成熟的產(chǎn)品仍需要做臨床試驗(yàn)。這樣耗費(fèi)大量時(shí)間和資金，最終得出的結(jié)果對(duì)于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性并沒(méi)有太大意義。美國(guó)FDA在產(chǎn)品審批時(shí)要求有足夠有效的科學(xué)證據(jù)支持，只有注冊(cè)審批所需的臨床證據(jù)不足時(shí)，才需進(jìn)行臨床試驗(yàn)；歐盟很重視GMP，它們以標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，依賴檢測(cè)報(bào)告，重視臨床資料，盡管其規(guī)定II類III類均要有臨床實(shí)驗(yàn)資料，但注冊(cè)時(shí)也可以依據(jù)充足的臨床文獻(xiàn)資料作為申請(qǐng)產(chǎn)品的依據(jù)。

2.3 臨床試用和臨床驗(yàn)證不分

我國(guó)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)分為臨床試用和臨床驗(yàn)證。前者指通過(guò)臨床使用來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械理論原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素能否保證安全性、有效性；后者指通過(guò)臨床使用來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。雖然《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》對(duì)二者定義做出了區(qū)分，卻未就二者試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、受試者對(duì)象的選擇、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展以及統(tǒng)計(jì)方法選擇做出區(qū)分。

從臨床試用與臨床驗(yàn)證的定義來(lái)看，臨床驗(yàn)證相對(duì)臨床試用來(lái)說(shuō)比較簡(jiǎn)單，如果二者不加以區(qū)分便進(jìn)行試驗(yàn)則會(huì)增加企業(yè)的負(fù)擔(dān)。我國(guó)目前的臨床試驗(yàn)規(guī)定未對(duì)此做出明確的判斷。為了保證產(chǎn)品本身的安全，多數(shù)采用了要求較高的臨床驗(yàn)證。目前各臨床試驗(yàn)基地幾乎未根據(jù)產(chǎn)品本身需要選擇進(jìn)行臨床試用或臨床驗(yàn)證的設(shè)計(jì)，而僅采取籠統(tǒng)的試驗(yàn)，缺乏針對(duì)性。

2.4 臨床試驗(yàn)基地相對(duì)偏少

目前我國(guó)每年需進(jìn)行的臨床試驗(yàn)產(chǎn)品數(shù)量非常多，而臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量有限，很難滿足實(shí)際需求[8]。

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》規(guī)定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)由藥品臨床試驗(yàn)基地承擔(dān)。截止到2011年7月，我國(guó)藥品臨床試驗(yàn)基地共有320多家[9]，平均每個(gè)省級(jí)行政區(qū)不到十個(gè)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床試驗(yàn)市場(chǎng)的需要，這也導(dǎo)致了試驗(yàn)周期的延長(zhǎng)。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》，臨床試驗(yàn)至少要在兩個(gè)試驗(yàn)基地進(jìn)行。從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）2010年年報(bào)中獲批的二、三類醫(yī)療器械數(shù)推算，每年至少有上萬(wàn)個(gè)產(chǎn)品需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。按照每省10個(gè)機(jī)構(gòu)計(jì)算，每個(gè)臨床試驗(yàn)在兩個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，那么每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)每年大約要進(jìn)行60個(gè)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，這對(duì)于繁忙的臨床一線診治工作來(lái)說(shuō)，顯然又增加了很重的工作負(fù)擔(dān)。

2.5 對(duì)臨床試驗(yàn)沒(méi)有明確的分期

我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)沒(méi)有明確的分期，國(guó)內(nèi)很多企業(yè)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)都沒(méi)考慮分期問(wèn)題，也沒(méi)有將器械的風(fēng)險(xiǎn)考慮到臨床試驗(yàn)中。

相比較而言，美國(guó)的臨床試驗(yàn)其透明度和規(guī)范性較高[4]。根據(jù)器械的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)通過(guò)專家論證會(huì)進(jìn)行具體分期：一期，即基本的安全性、有效性；二期，即進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)。臨床應(yīng)用較為成熟的產(chǎn)品可以只做一期臨床試驗(yàn)，新的、高風(fēng)險(xiǎn)的器械如迷走神經(jīng)刺激器（VNS）甚至可以做到五期。通過(guò)臨床試驗(yàn)分期，并在各期與臨床醫(yī)師多次進(jìn)行交流，能及時(shí)地改進(jìn)產(chǎn)品的性能。

3 案例分析及討論

3.1 案例分析

3.1.1我國(guó)自主研制的一種植入腦部的三類醫(yī)療器械

通過(guò)調(diào)研我國(guó)目前自主研制的一種植入腦部的三類醫(yī)療器械，來(lái)對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)管理問(wèn)題進(jìn)行剖析。目前該產(chǎn)品還未通過(guò)注冊(cè)審批，正處在臨床試驗(yàn)階段。此前這類產(chǎn)品一直被國(guó)外跨國(guó)公司壟斷，價(jià)格昂貴，限制了這種技術(shù)。如果該類醫(yī)療器械實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，不僅可以有效拉低進(jìn)口產(chǎn)品的價(jià)格，也可以擴(kuò)大市場(chǎng)規(guī)模。

目前我國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)定及管理辦法還不夠完善，對(duì)于試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，樣本量選取等都沒(méi)有作明確指導(dǎo)，臨床試驗(yàn)收費(fèi)也不明確。

該產(chǎn)品從研發(fā)到產(chǎn)品檢測(cè)再到動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)花費(fèi)了將近8年時(shí)間，于2009年底進(jìn)行第一例臨床試驗(yàn)，要完成預(yù)計(jì)的臨床試驗(yàn)至少需要一年時(shí)間。而從臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、基地選擇，到臨床試驗(yàn)方案被醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，需用半年左右時(shí)間。臨床試驗(yàn)完成后，還需至少隨訪半年。通常注冊(cè)審批中的一個(gè)環(huán)節(jié)——臨床試驗(yàn)階段前后至少要花費(fèi)2年時(shí)間。

其次，臨床試驗(yàn)費(fèi)用已有幾百萬(wàn)元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)平均每件醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)的費(fèi)用都要在百萬(wàn)元以上。給企業(yè)帶來(lái)了不少的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.1.2 傳統(tǒng)的骨折內(nèi)固定裝置

由于我國(guó)現(xiàn)階段需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的范圍過(guò)寬，按條例規(guī)定，品種包括幾乎全部的II類器械和III類器械，因此像大多數(shù)傳統(tǒng)的骨折內(nèi)固定裝置(如接骨板、釘、棒、針等)，雖然已經(jīng)有多年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，積累的一些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、以及臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)也已可以證明其有效性和安全性，并且國(guó)外也將其界定為風(fēng)險(xiǎn)較低的第二類器械，但是我國(guó)在分類時(shí)，考慮臨床實(shí)踐的情況還不夠充分，仍將其納入風(fēng)險(xiǎn)最高的第三類器械，與心臟起博器、外周支架等同樣對(duì)待，但實(shí)際情況是它們之間的安全性差別甚大。這種不論植入的身體部位、國(guó)內(nèi)外使用歷史、是否為創(chuàng)新產(chǎn)品，均規(guī)定為第三類器械的做法還不夠科學(xué)。

3.2 討論與啟示

通過(guò)分析以上案例發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療器械在注冊(cè)審批中臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)上的一些問(wèn)題，對(duì)我國(guó)審評(píng)中心人員、醫(yī)療器械企業(yè)、使用醫(yī)療器械的醫(yī)院、以及患者都產(chǎn)生了不同程度的影響：（1）過(guò)寬的臨床試驗(yàn)范圍加重了審評(píng)中心工作量；（2）在我國(guó)，如果企業(yè)采用了公認(rèn)更好的原材料，即使設(shè)計(jì)、工藝和預(yù)期用途不變，也必須對(duì)升級(jí)產(chǎn)品化二年時(shí)間做臨床試驗(yàn)；（3）國(guó)產(chǎn)的新技術(shù)產(chǎn)品在價(jià)格上占有優(yōu)勢(shì)，這有利于在醫(yī)院中大規(guī)模普及使用，但由于注冊(cè)審批中的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)效率不夠高，新產(chǎn)品不能及時(shí)進(jìn)入臨床使用，導(dǎo)致很多醫(yī)院在這類產(chǎn)品上無(wú)可選擇；（4）我國(guó)已開(kāi)始自主研制一種植入腦部的產(chǎn)品，其在價(jià)格和生產(chǎn)成本上也極具優(yōu)勢(shì)，可以有效拉低進(jìn)口產(chǎn)品價(jià)格極大地節(jié)省患者的費(fèi)用，但在臨床試驗(yàn)要花費(fèi)至少2年時(shí)間，注冊(cè)審批還需用更長(zhǎng)時(shí)間，阻礙上市速度，目前尚無(wú)法惠及患者。

4 對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批中臨床試驗(yàn)管理的建議

(1) 完善我國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批的法規(guī)建設(shè)，建立規(guī)范合理的、與國(guó)際接軌的臨床試驗(yàn)行業(yè)制度。科學(xué)論證醫(yī)療器械審批中臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、程序、樣本選取、統(tǒng)計(jì)方法及受試者測(cè)試方法，明確收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，改善臨床試驗(yàn)執(zhí)行、試驗(yàn)環(huán)境準(zhǔn)則制訂等。例如在企業(yè)進(jìn)行申請(qǐng)上市產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，為明確臨床試驗(yàn)豁免和檢測(cè)豁免的可操作性，建議在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》附件中增加附件12“臨床試驗(yàn)豁免注冊(cè)申請(qǐng)材料要求”和附件13“醫(yī)療器械重新注冊(cè)檢測(cè)豁免申請(qǐng)材料要求”。

(2) 臨床試驗(yàn)范圍過(guò)寬的問(wèn)題，可以從以下四方面進(jìn)行解決：

① 正確地對(duì)醫(yī)療器械的分類。

② 在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，對(duì)二類器械中風(fēng)險(xiǎn)較低的產(chǎn)品豁免臨床試驗(yàn)。

③ 重視臨床證據(jù)對(duì)審批的作用，建立上市產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)對(duì)比可以明確需要進(jìn)行臨床試用或臨床驗(yàn)證。

④ 依據(jù)產(chǎn)品屬性細(xì)化醫(yī)療器械注冊(cè)上市規(guī)則，區(qū)別對(duì)待不同注冊(cè)要求的醫(yī)療器械。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)使用國(guó)際性標(biāo)準(zhǔn)材料，設(shè)計(jì)原理相似，制造工藝接近和預(yù)期用途一致的注冊(cè)產(chǎn)品，可以借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，如美國(guó)采用實(shí)質(zhì)性等同的510 k備案原則，歐盟采用對(duì)企業(yè)的質(zhì)量體系要素進(jìn)行考核，如符合要求即可上市。

(3) 明確與臨床試驗(yàn)相對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，建立依照產(chǎn)品具體屬性來(lái)確定臨床試驗(yàn)的評(píng)估準(zhǔn)則。

(4) 加快臨床試驗(yàn)基地建設(shè)，授權(quán)具有資質(zhì)和權(quán)威的藥監(jiān)系統(tǒng)外第三方實(shí)驗(yàn)室以醫(yī)療器械檢測(cè)資格。對(duì)獲得國(guó)家實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可委員會(huì)頒發(fā)執(zhí)業(yè)證書(shū)的機(jī)構(gòu)，如科學(xué)院、高校和原各部委系統(tǒng)的許多實(shí)驗(yàn)室。選取一些進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以緩解目前臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不足的壓力。并且發(fā)布詳細(xì)的指南文件，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的管理，規(guī)范其行為以保證臨床試驗(yàn)可以安全、高效地進(jìn)行。

(5) 通過(guò)臨床試驗(yàn)可進(jìn)一步檢驗(yàn)產(chǎn)品的安全性、可靠性、有效性，但這是一個(gè)長(zhǎng)期的實(shí)踐過(guò)程。上市前有限的臨床實(shí)踐和一次審評(píng)不一定能得出結(jié)論，審批時(shí)若能保證產(chǎn)品的安全性，并且在其基本指標(biāo)達(dá)到要求的情況下，可考慮產(chǎn)品盡早做第一期的臨床試驗(yàn)，等驗(yàn)證安全后再擴(kuò)大規(guī)模做第二期。而不必要求產(chǎn)品的所有指標(biāo)在臨床前的同一時(shí)間內(nèi)達(dá)到完美。同時(shí)，簡(jiǎn)化從獲批到臨床應(yīng)用的程序，讓產(chǎn)品盡快進(jìn)入臨床。產(chǎn)品進(jìn)入臨床后，通過(guò)臨床應(yīng)用不斷反饋信息，以改進(jìn)產(chǎn)品性能。

5 總結(jié)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)得以順利開(kāi)展，是企業(yè)健康發(fā)展和提高我國(guó)醫(yī)療水平的有力保障[10]。提高我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)水平，應(yīng)科學(xué)規(guī)范醫(yī)療器械審批中有關(guān)臨床試驗(yàn)的法規(guī)體系，在此基礎(chǔ)上改變當(dāng)前臨床試驗(yàn)范圍過(guò)寬的狀況，為臨床試驗(yàn)的穩(wěn)定實(shí)施提供良好環(huán)境后，著重加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)的科學(xué)管理，提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與效率，進(jìn)而加速我國(guó)醫(yī)療器械注冊(cè)審批流程，促進(jìn)醫(yī)療器械行業(yè)的健康快速發(fā)展，為人民提供更好的醫(yī)療技術(shù)服務(wù)。

[1] 楊曉芳, 奚廷斐.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)概述[J]. 中國(guó)醫(yī)療器械信息,2006, 12(7): 47-51.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第5號(hào)令,《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》[S], 2004.

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