薛 潔，郭茂娟，姜希娟，馬東明

動脈粥樣硬化（AS）主要累及大、中動脈，使動脈管腔狹窄和中膜萎縮，并可導致嚴重并發(fā)癥，如果累及到冠狀動脈可發(fā)生冠心病，累及到腦動脈和頸動脈可發(fā)生腦供血不足，而出現腦萎縮，累積到主動脈可繼發(fā)破裂而大出血等。因此，AS是多種心血管疾病的基礎，目前關于AS發(fā)病機制主要涉及到以下幾種學說，如高脂血癥學說、內皮細胞損傷應答學說、平滑肌致突變學說、慢性炎癥學說等[1]。在這幾種學說中，涉及到脂質代謝過程、炎癥發(fā)生過程，主要涉及靶細胞是內皮細胞、平滑肌細胞等。近期研究證實，腺苷-磷酸蛋白激酶（AMPK）是抗動脈粥樣硬化的潛在靶點[2]。AMPK是一個重要的蛋白激酶，一但其級聯活化，將增加細胞在應激狀態(tài)下發(fā)揮的保護作用。目前針對心血管疾病，其發(fā)揮作用的靶細胞主要是心血管內皮細胞和平滑肌細胞，AMPK通過直接和間接的調節(jié)發(fā)揮作用。這些證據大多來自于AMPK通路失調與血管疾病之間的密切聯系的研究結果。因此，AMPK是防治AS疾病發(fā)生發(fā)展的關鍵靶點[3]。

研究表明，在負荷增加等急性和慢性刺激時，如許多心血管器官在早期得不到充足血流時，AMPK活性明顯增加，但過度的損傷尤其在過度氧化劑ROS作用下又會抑制AMPK的激活[4]。因此，通過活化AMPK通路，包括減少炎癥細胞在血管內皮的黏附，減少由氧化脂質導致的炎癥細胞增殖，從而刺激機體細胞抗氧化防御系統(tǒng)的相關基因表達，以及一氧化氮合酶（eNOS）的生成[5]，發(fā)揮相應的血管效應。通過激活AMPK來治療AS成為藥物治療的潛在靶點。下面就AS的發(fā)病機制方面，闡述AMPK對AS的影響。

1 AMPK對脂質代謝過程的影響

膽固醇合成的關鍵酶是羥甲基戊二酸輔酶A（CoA）還原酶，脂肪酸(FFA)合成的關鍵酶是乙酰CoA羧化酶（ACC），兩種酶均為AMPK的重要底物，主要在調節(jié)脂類代謝方面具有重要的作用。ACC是丙二酰CoA合成的限速酶，其活性受可逆性磷酸化調節(jié)，而AMPK磷酸化則又會抑制ACC活性；丙二酰CoA又是肉毒堿棕櫚酰轉移酶1（CPT1）抑制劑，主要通過促進CPT1調節(jié)長鏈酯酰CoA從胞質進入線粒體的氧化，增強了FFA氧化作用，從而使得脂質在外周組織的沉積降低，進而調節(jié)脂質代謝。

研究資料顯示，在高糖作用下的人臍靜脈內皮細胞模型中，AMPK可抑制細胞內丙二酰CoA濃度的增加，從而減少細胞內丙二酰CoA含量，其主要方式為：促使長鏈脂酰CoA進入線粒體進行B氧化，從而以維持能量平衡。一方面降低ACC活性而誘導FFA氧化,抑制脂肪生成[7]；另一方面抑制肝細胞中相關的脂肪生成轉錄因子-膽固醇調節(jié)元件結合蛋白的基因和蛋白質的表達。在LKB1/AMPK通路中，去乙?；窼IRT1是其通路上游調節(jié)分子，在調節(jié)肝細胞脂代謝中起重要作用，活化SIRT1由多酚類化合物RES調節(jié)[8]，從而降低外周血中血脂水平。因此，顯現出其在治療血脂異常、防止游離脂肪酸積聚，并促進膽固醇外流方面的功效。此外,AMPK磷酸化抑制HMG-CoA還原酶[9]，降低膽固醇水平。

2 AMPK對炎癥反應過程的影響

AS發(fā)生時，血漿中炎癥標志物的增加預示著冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等血管疾病的發(fā)生。有研究表明：炎癥反應是AS發(fā)生發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)，也是AS的最基本病理特征之一，曾有研究提出：炎癥反應學說是AS的最根本的學說，沒有炎癥反應就沒有AS的發(fā)生發(fā)展。炎癥反應的三大基本病理環(huán)節(jié)為變質、滲出、增生，包含在AS發(fā)病過程中，即：變質——泡沫細胞的形成；滲出——炎細胞滲出到病變部位；增生——有粥樣壞死的地方就有肉芽組織的增生[9]。因此，當各種危險因素損傷血管內皮細胞時，就啟動炎癥反應，眾多研究從減輕炎癥反應入手防治AS。

炎癥信號通路的關鍵因子——核轉錄因子（NF-κB）可以參與調控多種炎癥因子轉錄，研究發(fā)現,一旦AMPK信號通路被激活，可以減輕某種誘導劑導致NF-κB的活化，從而發(fā)揮抗炎作用[10]。在AS的早期就存在炎性細胞黏附，也是AS啟動與進展過程中的必要步驟。研究表明，在人臍靜脈內皮細胞實驗中，激活人臍靜脈內皮細胞的AMPK通路后，通過降低內皮細胞間黏附分子（ICAM）-1和血管細胞黏附分子（VCAM）-1的蛋白表達，減少炎性細胞的黏附和遷移[11]；并通過抑制線粒體呼吸鏈復合物1形成，抑制單核細胞（THP－1）黏附，發(fā)揮抗炎作用[11]。

3 AMPK對AS靶細胞的影響

3.1 AMPK對靶細胞——內皮細胞的影響 在AS發(fā)生早期，內皮細胞在多種因素作用下（缺氧，剪應力增大），內皮細胞通透性升高，內皮功能障礙?！皟绕すδ苁д{”的概念包含幾個病理狀態(tài)，內皮細胞的抗炎和抗凝功能的減弱，從而削減對血管生長和血管重塑的調控能力。然而最重要的是削減了內皮源性的生物活性因子的釋放（如一氧化氮、前列腺素等），因此削減了舒血管效應[12]。

近年來研究發(fā)現，在幾乎所有病理條件下，都伴隨著內皮功能紊亂以及一氧化氮（NO）含量的異常[13]。研究表明：內皮型eNOS的活化促進內皮細胞分泌NO，NO具有擴張血管效應，能夠對抗內皮功能失調時表現的黏附分子增加以及縮血管效應[14-15]。在心血管系統(tǒng)中，內皮型eNOS磷酸化eNOS的Ser1177位點是AMPK一個很重要的靶標，磷酸化的eNOS與熱休克蛋白-90結合，可以增加eNOS含量，提高NO活性，從而改善內皮功能[16]。因此，多種損傷因素作用下，活化的AMPK磷酸化可以作用于eNOS，發(fā)揮對動脈粥樣硬化的血管保護作用。

3.2 AMPK對靶細胞——平滑肌細胞的影響 血管的平滑肌細胞（VSMC）的增殖和遷移促進AS的發(fā)生，平滑肌細胞的增殖活化一方面遷移到斑塊的表層，形成纖維帽；一方面增殖突變，吞噬脂類物質形成泡沫細胞。當VSMC在受到一次性或者局部損傷時，可以恢復血管壁正常形態(tài)和功能，但在氧自由基所致持續(xù)慢性炎癥的情況下，VSMC可以異常增殖，導致血管內膜增厚，促進AS發(fā)生[17]。當AMPK被激活后，可在基因水平參與胞內轉錄調節(jié),通過影響細胞分裂周期，抑制血管平滑肌細胞的活化、異常增殖和遷移，達到抗AS，預防心血管疾病作用。

最近有研究顯示，在血管平滑肌細胞AMPK的活化與血管舒張效應相關。AMPK活化后，血管內皮細胞通過釋放NO的獨立方式，誘導VSMC松弛、對抗抑制平滑肌收縮，使動脈松弛[18]。AMPK對血管平滑肌有著較為直接的影響。

有報道稱：觀察大鼠主動脈平滑肌肌肉，發(fā)現AICAR可以增強AMPK的活化，促進前列腺素的合成，增加了能擴張血管的效應[19]。在血管平滑肌細胞AMPK可以通過磷酸化該通過某些上下游物質，如IP3受體介導肌漿網內Ca2+釋放，從而達到調節(jié)細胞內鈣離子的濃度，由此直接引起受損動脈的AMPK血管擴張效應[20]。如果在AS發(fā)生時，增加蛋白磷酸酶2a活性，從而降低AMPK和磷蛋白磷酸化，降低AMPK活性，使得SERCA鈣泵功能受到損害，減少鈣吸收和降低血管舒張，則促進AS發(fā)生。

3.3 AMPK與AS的中醫(yī)防治 中醫(yī)對AS的認識是逐步深入的，AS的本質是本虛標實。本虛，包括氣虛、陽虛、陰虛；標實，包括血瘀、痰濁、氣滯、寒凝等范疇。中醫(yī)學認為AS病機為臟腑功能失調，則氣血津液運行障礙。中醫(yī)將血液的高凝狀態(tài)、血栓形成、脂斑形成，舌質青紫等視為血瘀證。研究顯示，多種活血化瘀藥具有抗動脈硬化作用。脂質代謝異常是導致AS形成的重要因素之一，中醫(yī)將高脂血癥歸屬為痰濁證。故采用化痰降脂、利水滲濕等法則治療。由于AS的本質是本虛標實之證，人體的基本物質基礎是氣血等精微物質，一旦其虧虛，補其不足十分重要。扶正補虛法針對臟腑虧虛之證，而多采用具有補氣養(yǎng)血、健脾益氣、滋養(yǎng)肝腎等作用的方藥。

AMPK是細胞內負責開啟和關閉各種代謝通道的關鍵酶，通過不同的信號參與，負責糖、脂、蛋白質等物質代謝，是支持機體活動的能量來源。而中醫(yī)學所說的人體氣血等精微物質也是機體和臟腑活動的根本動力。有研究表明在AS早期階段，出現內皮細胞功能的障礙時，同時存在中醫(yī)氣滯血瘀證候，AMPK通路被抑制，其活性降低。當采用活血化瘀復方干預時，不僅改善了內皮細胞功能的障礙，而且測定AMPK活性升高。因此，從中醫(yī)學角度同樣認識到AMPK與AS的關系密切。

綜上所述，AMPK是防治AS的重要靶點，目前許多研究以激活AMPK通路可阻斷AS疾病發(fā)展為研究切入點，通過干預脂類物質代謝；干預炎癥反應過程中炎癥信號通路的關鍵因子；抑制細胞黏附因子的表達，并且作用于相關的靶細胞內皮細胞，血管平滑肌細胞，這對于防治AS的血管保護作用具有重要意義，也為防止AS提供臨床依據。

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