袁恒杰

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052)

嗎替麥考酚酯臨床應用新進展*

袁恒杰

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院，天津 300052)

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是一種新型抗免疫抑制藥，可選擇性地抑制T、B淋巴細胞嘌呤的合成進而抑制細胞增殖，臨床上MMF主要用于器官移植、免疫性腎病、消化系統(tǒng)免疫性疾病以及重癥肌無力和銀屑病等。本文主要介紹MMF近幾年來的臨床應用新進展，并特別關注此藥應用于腎臟疾病患者的治療情況。

嗎替麥考酚酯，臨床應用，器官移植，腎病，自身免疫性肝病

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是霉酚酸(mycophenolic Acid，MPA)的2－乙基酯類衍生物，是由瑞士羅氏(Roche)公司研發(fā)的一種新型的免疫抑制劑，于1995年首次在美國上市，商品名為驍悉，在體內脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產物MPA。霉酚酸酯最初是作為一種抗細菌和抗真菌的藥物，20世紀60年代后期開始作為抗腫瘤藥物應用于臨床。直到20世紀80年代，在尋找高選擇低毒性的免疫抑制劑治療自身免疫性疾病的藥物時，其抑制免疫作用才被學術界發(fā)現。1995年5月霉酚酸酯獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準，用于預防腎移植急性排異反應。

MPA能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸的活性，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA合成，可選擇性地作用于T、B淋巴細胞，抑制其細胞增殖，而對大多數非淋巴細胞則無抑制作用，極少有其他免疫抑制劑常見的肝、腎、骨髓等不良反應。近幾年，隨著MMF研究的不斷進展，MMF已廣泛用于一些非移植領域，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性腎臟疾病、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血等疾病的治療，并顯示出其獨特的療效。本文就近幾年來有關MMF的臨床應用新進展進行綜述。

1 器官移植

器官移植(organ transplantation)是將供者健康的器官移植到另一個人體內使之迅速恢復功能的手術。器官移植的最大威脅是排斥反應，主要表現為急性排斥，盡管目前已經有了較成熟的免疫抑制方案，包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、潑尼松和甲潑尼龍等藥物的聯合治療，但每年仍有相當數量的移植患者發(fā)生排斥反應，最終導致慢性排斥反應和移植失敗。另外，免疫抑制藥物的不良反應也使其臨床應用受到了一定的限制。1995年，人們成功地將MMF用于器官移植、術后預防和治療移植物排斥反應，同年5月，FDA批準MMF應用于腎移植的治療，于1996年首次成功地應用于腎移植患者。繼之研究者發(fā)現，MMF與環(huán)孢素及潑尼松聯合應用可減少腎移植后急性排異反應的發(fā)生，對難治性腎移植排異反應也有較好療效。MMF單獨使用可作為一種長期維持治療的免疫抑制劑，可改善腎功能，對接受腎功能較差的老年供體者尤為有益。

肝移植術后長期生存，受者因神經鈣蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors，CNI)所致肝腎功能損害、高血壓等原因可轉換為以嗎替麥考酚酯膠囊為主的免疫抑制方案。楊星等［1］對22例受者轉換方案前后的肝腎功能改善情況、排斥反應和副作用的發(fā)生率進行研究，結果發(fā)現，肝移植術后長期應用他克莫司、環(huán)磷酰胺等CNI導致肝腎功能損害、高血壓等副作用時，轉換為以MMF為主的免疫抑制方案能有效控制排斥反應，改善毒副作用，且可為CNI的減量或停藥提供條件。雖然MMF對抗排斥反應發(fā)揮重要作用，但由于其免疫作用，使移植患者發(fā)生感染及發(fā)熱幾率增加，不同免疫抑制劑的聯用對感染幾率的增加具有不同的影響。Baek CH等［2］指出，MMF與利妥昔單抗合用控制腎移植排斥反應時，應該在手術后早期減少MMF的劑量，可以減少感染發(fā)生的幾率。

2 免疫性腎病

免疫性腎病是一組由多種病因引起的具有相同免疫病理學特征的慢性腎小球疾病。免疫性腎病包括紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病等，由于患者的免疫系統(tǒng)功能紊亂，產生的免疫復合物沉積在腎臟中，對腎臟的固有細胞造成損傷，引發(fā)炎癥反應等，破壞腎臟固有細胞的正常功能而使患者出現蛋白尿、血尿、水腫等癥狀。

2.1 狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)累及腎臟所引起的一種免疫復合物性腎炎，表現有蛋白尿、血尿或伴腎功能不全。世界衛(wèi)生組織在LN的分型中，Ⅳ型LN最重，預后最差，傳統(tǒng)LN的治療多采用激素聯合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的方法，大多數可獲得緩解，但仍有部分LN患者，傳統(tǒng)治療方法無效，需要尋求新的治療方法。1998年Briggs等［3］首次報道MMF治療1例Ⅲ型及1例Ⅳ型LN，療效顯著。MMF能有效控制難治性或初治Ⅳ型LN的病情，明顯減輕腎臟活動性病變，減少腎組織免疫球蛋白及補體沉積。和青松等［4］對60例我國 LN患者口服MMF 9個月并與間斷性靜脈給予CTX誘導治療進行比較，患者病理類型包括III型、IV型和V型，MMF治療后3種類型的完全緩解率分別為73%、68%和42.5%，均高于 CTX 組。Eickenberg S 等［5］對 MMF 治療改善LN的作用機制進行研究，認為SLE患者以B細胞激活增加為特征，而MMF可以徹底抑制B細胞的增殖和漿母細胞的形成，可以解釋MMF對LN患者的良好療效。

2.2 難治性腎病綜合征 難治性腎病綜合征(refractory nephropathy syndrome，RNS)是指足量潑尼松(1 mg/kg·d－1)治療8周后無效，或初治對激素敏感而復發(fā)再治則無效，或病情反復、頻繁復發(fā)的腎病綜合征病例。RNS在臨床上很常見，是腎臟病治療的重點和難點之一，長期以激素、CTX或環(huán)孢霉素等為主要治療手段。2009年黃云劍等［6］報道了24例 RNS患者接受MMF聯合小劑量激素治療，隨訪6個月，20例病情緩解，其中15例完全緩解，5例部分緩解，4例無效。李良志等［7］報告了21例老年難治性腎病綜合征患者予MMF聯合潑尼松治療，治療18個月后尿蛋白定量、血肌酐、總膽固醇水平較治療前降低，血清白蛋白水平較治療前增加;總緩解率 80.95%。周偉等［8］將 40例RNS患者，隨機分為MMF治療組和CTX對照組各20例，均聯合潑尼松龍治療，治療12個月時，MMF治療組完全緩解率和總有效率分別為20%和60%，CTX對照組分別為20%和55%。盧敏等［9］報道了43例RNS患者MMF聯合激素治療3個月，蛋白尿明顯下降，血清白蛋白顯著上升。計忠寧［10］研究了MMF聯合氯沙坦治療RNS并與靜脈予CTX治療作對照，聯合治療組總有效率為89.29%，CTX組為71.43%。可見，MMF治療RNS療效顯著，可首先考慮使用。

2.3 原發(fā)性腎病綜合征 原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)系指由多種原因引起腎小球基底膜通透性增高導致大量蛋白丟失，從而出現低蛋白血、高度水腫和高膽固醇血癥的一組臨床綜合征。張國艷等［11］就MMF治療PNS的臨床療效及安全性進行研究。36例PNS患者給予口服MMF，同時口服潑尼松，于治療前和治療后2、4、12和24周觀察尿蛋白、血肌酐、白蛋白、血清膽固醇及三酰甘油的變化，評價治療效果。結果發(fā)現，尿蛋白水平及血清膽固醇于治療后2周開始下降，并持續(xù)至治療后24周;血清白蛋白水平治療后2周開始升高，12周達正常水平;三酰甘油于治療后4周明顯下降，并持續(xù)至治療后24周。治療前后血肌酐無顯著變化。治療24周時患者總有效率顯著高于治療12周。無1例發(fā)生嚴重并發(fā)癥?？梢姡琈MF治療PNS可明顯降低尿蛋白水平，療效好、安全。

蔡承敏等［12］報道了73例原發(fā)性腎病綜合征并發(fā)慢性乙型病毒性肝炎患者，選用MMF、小劑量的潑尼松和拉米夫定三種藥物聯合治療，所有患者的24 h尿蛋白從治療12周時開始明顯下降，血清白蛋白顯著上升，血脂及腎功能最終均恢復正常，同時發(fā)現肝功能隨著腎功能的好轉而改善，乙型肝炎病毒復制也控制良好，且在整個治療過程中未出現急性肝功能失代償及暴發(fā)性肝炎的病例。

諶貽璞等［13］認為在激素依賴或激素抵抗的難治性PNS中，MMF與激素聯合治療病理類型為微小病變腎病、系膜增生性腎炎患者的療效肯定，能顯著增加疾病緩解率;病理類型為膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化者，MMF聯合激素也有一定療效，能使疾病緩解率提高，且膜性腎病療效更好。所以，屬于上述病理類型的難治性PNS患者，均可用MMF替代細胞毒藥物進行治療。但是，MMF與環(huán)孢素A一樣，對病理類型為系膜毛細血管性腎炎患者，療效甚差。

2.4 IgA腎病 IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積所致的常見的腎小球疾病，約20%的患者發(fā)病20年后進展至終末期腎衰竭，發(fā)病率及診斷率逐年升高，目前仍然是我國慢性維持性血液透析的首位原發(fā)病。陳喜生等［14］以39 例中度蛋白尿(1 ～3.5 g/d)的 IgAN 患者為研究對象，進行前瞻性隨機對照研究，對MMF、纈沙坦聯合小劑量激素的臨床療法進行評價。治療24周后，MMF聯合纈沙坦及小劑量激素治療組完全緩解率為45%，總有效率為85%;治療48周后，治療組完全緩解率為50%，總有效率為90%，總有效率均高于對照組。田密等［15］報道了1例IgAN并發(fā)真性紅細胞增多患者使用阿司匹林、替米沙坦片、苯磺酸氨氯地平片和MMF治療，取得顯著療效。Tang S C等［16］對我國IgAN患者進行了6年的長期研究，結果顯示，24個月內，MMF組患者的尿蛋白和白蛋白－肌酐比明顯低于對照組，但24月后未見顯著差異。研究者認為，MMF可以短期內暫時和部分緩解尿蛋白，但長期的保護作用還有待繼續(xù)觀察。

2.5 紫癜性腎炎 紫癜性腎炎(henoch－schonlein purpura nephritis，HSPN)，又稱過敏性紫癜性腎炎，過敏性紫癜是以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病，可累及全身多器官出現腎臟損害時的表現。主要臨床表現為血尿和蛋白尿，多發(fā)生于皮膚紫癜后1個月內，有的或可以同時并見皮膚紫癜和腹痛，有的僅表現無癥狀性的尿異常。Dede等［17］將MMF用于治療成人HSPN，效果良好。趙德安等［18］應用MMF聯合小劑量潑尼松治療HSPN 19例，總有效率為100%。Du Y等［19］應用MMF治療兒童HSPN和腎性蛋白尿，平均年齡8.33歲，激素治療無效，予以20～25 mg/kg MMF，初始治療時同時給予血管緊張素轉換酶抑制劑(卡托普利)。結果表明，MMF平均起效時間為2.5個月，所有患兒尿蛋白均轉陰性，腎功能恢復正常。沒有發(fā)生嚴重藥物不良反應。MMF可以有效治療HSPN和腎性蛋白尿。

3 消化系統(tǒng)自身免疫性疾病

3.1 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，ALD)是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟疾病。ALD患者中有20%對激素和硫唑嘌呤不敏感，長期無合適的治療方法。Baven－Pronk AM等［20］選擇了硫唑嘌呤不耐受和硫唑嘌呤無效ALD患者作為研究對象。硫唑嘌呤不耐受患者MMF治療有效率達67%，而硫唑嘌呤無效組MMF治療有效率僅為13%。Sharzehi K等［21］在評價MMF作為ALD替代療法過程中發(fā)現，90例患者均應用MMF長達10年以上，有效率達80%。無效病例中有57%轉化為難治性ALD，但其生化指標也有改善。研究者認為，對傳統(tǒng)治療方法無效的ALD患者來說，88%患者應用MMF有好轉，MMF應用可以明顯減少激素用量。

3.2 自身免疫性胰腺炎 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是胰腺對自身成分作為抗原由CD4陽性的輔助細胞的識別產生免疫應答的結果而造成胰腺的炎癥性病變。Jamie B S等［22］首次報道了1例MMF應用于激素依賴型IgG4介導的自身免疫性胰腺炎和IgG4介導的膽管炎患者，該患者最初使用潑尼松40 mg/d，癥狀改善。激素減量至10 mg/d時，出現黃疸、轉氨酶升高和高膽紅素血癥等活動癥狀，加用硫唑嘌呤，患者不能耐受其不良反應。隨后應用MMF 750 mg，2次/d，合用潑尼松15 mg。3個月后出現高血糖等激素相關不良反應，遂停用潑尼松，將MMF加量至1 g/次，2次/d，4個月后患者能量代謝和血糖均得到顯著改善，且未見任何藥物不良反應。MMF的應用解決了患者不能應用激素的問題。提示MMF或其他免疫抑制劑可以用來維持或改善自身免疫性胰腺炎。

4 其他疾病

4.1 難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜 特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocrtopenic purpurc，ITP)是一種常見的自身免疫性出血性疾病，其發(fā)病機制復雜，治療難度較大，傳統(tǒng)治療方法通常采用糖皮質激素，雖然大多數患者對糖皮質激素有效，但仍有一部分患者效果欠佳，稱為難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，R －ITP)。張日文等［23］對24例R－ITP患者在應用糖皮質激素基礎上聯用MMF，總有效率為95.8%。揭旭日等［24］報道了21例抗核抗體陽性ITP患者，均為長期正規(guī)應用糖皮質激素治療無效患者，在激素治療基礎上聯用MMF治療，總有效率95.24%。MMF作為一種新型免疫抑制劑，其不良反應少，是R－ITP治療的一種有效手段，具有廣闊的臨床應用前景。

4.2 重癥肌無力 重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種慢性自身免疫性疾病，因神經與肌肉接頭間傳導功能障礙所引起。免疫抑制劑對治療MG具重要作用，其主要機制是通過抑制有關自身抗體形成而減少膽堿能受體或相關受體的破壞，保護神經興奮傳導途徑的暢通性，從而改善患者的肌無力癥狀。與其他免疫抑制劑相比，MMF副作用較小。雖然有許多文獻報道應用MMF治療成人MG，但大型隨機試驗卻未能闡明 MMF對 MG 具有明確的效果［25，26］。

4.3 銀屑病 銀屑病(psoriasis)俗稱牛皮癬，其特征是皮膚出現大小不等的丘疹、紅斑，表面覆蓋著銀白色鱗屑，邊界清楚，好發(fā)于頭皮、四肢伸側及背部。其病因尚未明確，近年來多數學者認為，與遺傳、感染、代謝障礙、免疫功能障礙、內分泌失調和環(huán)境等有關。Akhyani M等［27］比較了甲氨蝶呤和MMF治療銀屑病的安全性和療效。結果表明，二者的療效未見明顯差異，但MMF具有更好的安全性，不能耐受甲氨蝶呤不良反應或具有禁忌證患者可以選用MMF。

綜上可見，MMF作為一種新型抗代謝類免疫抑制藥，目前主要用于預防移植排斥反應、腎臟疾病和其他自身免疫性疾病的治療。在臨床上，預防移植排斥反應、腎臟疾病的治療應用已處于成熟階段。對于一些自身免疫性疾病的治療還處于初步研究階段，具有很大的發(fā)展前景。

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2012-05-28