徐 前

(天津港口醫(yī)院，天津 300456)

腸道微生態(tài)與小兒抗生素相關(guān)性腹瀉的關(guān)系研究*

徐 前

(天津港口醫(yī)院，天津 300456)

在兒科住院患兒中，由于近年來(lái)采用大量廣譜抗生素治療感染性疾病，破壞了小兒正常腸道功能菌群的平衡，打破了各個(gè)菌群間的正常相互制約關(guān)系，從而產(chǎn)生了許多抗生素相關(guān)性腹瀉等疾病。目前臨床上常利用微生態(tài)制劑來(lái)重建人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，同時(shí)調(diào)節(jié)肌體免疫功能，以糾正腹瀉癥狀。本文從介紹小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)的建立過(guò)程出發(fā)，闡述抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea，AAD)發(fā)生機(jī)制及病原學(xué)，以及微生態(tài)制劑在AAD的應(yīng)用及作用機(jī)制等知識(shí)。

兒科，腸道微生態(tài)，抗生素相關(guān)性腹瀉，微生態(tài)制劑

1 小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)的建立過(guò)程及影響因素

人腸道中棲息著大約50余屬500多種細(xì)菌(最近通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)鑒定有1 000余種)，細(xì)菌數(shù)目高達(dá)1014個(gè)。腸道菌群是人體重要的微生態(tài)系統(tǒng)之一，直接參與人體的消化、營(yíng)養(yǎng)吸收、能量供應(yīng)、脂肪代謝、免疫調(diào)節(jié)等多方面功能，相當(dāng)于人體的一個(gè)重要“器官”［1］。剛出生的嬰兒由于在子宮內(nèi)是處于無(wú)菌的環(huán)境，所以腸道內(nèi)是無(wú)菌的。出生后，細(xì)菌迅速?gòu)目诩案亻T侵入，2 h左右，其腸道內(nèi)很快有腸球菌、鏈球菌和葡萄球菌等需氧菌植入，以后隨著飲食，腸道就有了更多的不同菌群進(jìn)駐，說(shuō)明新生兒最初定植的微生物主要來(lái)自于分娩時(shí)接觸的環(huán)境［2］。這些細(xì)菌在生長(zhǎng)過(guò)程中消耗腸道內(nèi)的氧氣，為專性厭氧菌的生存創(chuàng)造了必需的厭氧環(huán)境。生后第2日就有雙歧桿菌、乳酸桿菌等專性厭氧菌定植于腸道。以雙歧桿菌為主的厭氧菌發(fā)酵糖產(chǎn)生乳酸等有機(jī)酸，使腸道pH值迅速下降，從而促進(jìn)了更多厭氧菌的定植，同時(shí)也抑制需氧菌及兼性厭氧菌的生長(zhǎng)。1周后厭氧菌可占細(xì)菌總數(shù)的98%，此時(shí)嬰兒腸道菌群基本形成，在回腸末端和結(jié)腸主要是雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌和腸球菌等。小兒一般在2～3歲后，可形成類似成人模式的腸道菌群。研究發(fā)現(xiàn)，在以厭氧菌為主的腸道菌群中，雙歧桿菌處于優(yōu)勢(shì)地位［3］。同一腸道，不同類菌的空間分布也不相同，總的來(lái)說(shuō)，人體腸道菌群在腸腔內(nèi)形成3個(gè)生物層:深層的緊貼黏膜表面并與黏膜上皮細(xì)胞粘連形成細(xì)菌生物膜的菌群稱為膜菌群，主要由雙歧桿菌和乳酸桿菌組成，這兩類菌是腸共生菌，是腸道菌中最具生理意義的兩種細(xì)菌，對(duì)肌體有益無(wú)害;中層為糞桿菌、消化鏈球菌、韋榮球菌和優(yōu)桿菌等厭氧菌;表層的細(xì)菌可游動(dòng)稱為腔菌群，主要是大腸桿菌、腸球菌等好氧和兼性好氧菌。在此之前的腸道菌群可能受到多種因素影響，如宿主胎齡、分娩方式［4］、宿主的年齡、喂養(yǎng)方式及飲食種類、腸道內(nèi)外感染、是否應(yīng)用抗生素或微生態(tài)制劑、生活環(huán)境等［5］。正常的腸道菌群與肌體之間不斷地互相作用，最后形成了腸道微生態(tài)系統(tǒng)。

2 抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)的發(fā)生機(jī)制及病原學(xué)

抗生素相關(guān)性腹瀉主要是指使用抗生素后導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)［6］而引起的腹瀉，同時(shí)還包括抗生素本身毒副作用導(dǎo)致的腹瀉。AAD為抗生素治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其發(fā)生率因人群及抗生素種類的差異而不同，一般為 5% ～39%［7，8］。幾乎所有的抗生素都可能導(dǎo)致AAD。根據(jù)抗生素的類別及其作用機(jī)制，歸納其引發(fā)AAD特點(diǎn)如下:①?gòu)V譜抗生素更易發(fā)生 AAD:廣譜抗生素引起AAD的概率是窄譜抗生素的10～70倍［9］。其中廣譜青霉素及其酶抑制劑的復(fù)合制劑發(fā)生率最高，其次是頭孢菌素類及克林霉素。青霉素類中以阿莫西林和阿莫西林/克拉維酸報(bào)道最多，頭孢菌素類中以第二、第三代頭孢菌素為主。②吸收不完全或分泌進(jìn)入膽汁導(dǎo)致腸內(nèi)高濃度的抗生素易發(fā)生AAD。③聯(lián)合使用抗生素較單用抗生素易發(fā)生AAD。④抗生素使用療程越長(zhǎng)，AAD發(fā)生率越高。

2.1 抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生機(jī)制 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:抗生素的使用打破了腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡，即導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，是引起AAD發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)。腸道菌群失調(diào)分度:Ⅰ度是可逆的比例失調(diào)，指抗生素抑制或殺滅一部分細(xì)菌，而促進(jìn)了另一部分細(xì)菌的生長(zhǎng)，這就造成了腸道某些部位的正常菌群在組成和數(shù)量上的異常變化或移位，在誘發(fā)原因去掉后可逆轉(zhuǎn)為正常比例;Ⅱ度是不可逆的比例失調(diào)，在 Ⅰ度失調(diào)基礎(chǔ)上菌群由生理波動(dòng)轉(zhuǎn)為病理波動(dòng);Ⅲ度表現(xiàn)為原來(lái)的正常菌群大部分被抑制，只有少數(shù)條件致病菌或病原菌逐漸成為優(yōu)勢(shì)狀態(tài)。腸道菌群失調(diào)時(shí)生理性細(xì)菌數(shù)量明顯下降，腸道微生態(tài)系統(tǒng)的正常生理功能受到不同程度抑制;繼而出現(xiàn)致病菌數(shù)量異常增多，腸道黏膜屏障損傷，消化吸收代謝受到影響，從而導(dǎo)致AAD;甚至產(chǎn)生偽膜性腸炎(PMC)，嚴(yán)重者可致死。臨床上，從病理生理角度闡述AAD發(fā)生機(jī)制如下:

2.1.1 大腸糖類代謝的異常 廣譜抗生素使用后不僅可以使腸道內(nèi)正常菌群減少，還導(dǎo)致多糖發(fā)酵成短鏈脂肪酸減少，細(xì)菌對(duì)糖類代謝降低，致使吸收不良，腸腔中的有機(jī)酸、陽(yáng)離子和糖類等滯留于腸道而引起滲透性腹瀉。

2.1.2 膽汁酸代謝的異常 在小腸中未被吸收完全的初級(jí)酸可以在大腸內(nèi)被細(xì)菌分解去羥基后變成次級(jí)膽酸。雙膽酸如初級(jí)膽酸的鵝氧膽酸及次級(jí)膽酸的脫氧膽酸為強(qiáng)烈的大腸分泌刺激物。由于大量抗生素的應(yīng)用，使具有去羥基作用的細(xì)菌數(shù)量減少，特別是具有7α－去羥基功能的細(xì)菌數(shù)量很低時(shí)致使鵝脫氧膽酸的濃度增加，常繼發(fā)分泌性腹瀉。

2.1.3 抗生素的直接作用 某些抗生素如紅霉素，是胃動(dòng)素受體的激動(dòng)劑，可以刺激胃竇和十二指腸引起腸蠕動(dòng)改變，導(dǎo)致腹瀉、腸痙攣和嘔吐。

2.2 抗生素相關(guān)性腹瀉常見(jiàn)病原體 抗生素相關(guān)性腹瀉常見(jiàn)病原體有艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和念珠菌等。艱難梭菌能引起人的假膜性結(jié)腸炎，是已被肯定的 AAD病原體，25% ～33%［10］的AAD由艱難梭菌引起。目前，產(chǎn)氣莢膜梭菌被公認(rèn)為導(dǎo)致食源性和抗生素相關(guān)性腹瀉的常見(jiàn)病原菌之一［11］。且其腸毒素結(jié)構(gòu)域的研究也逐漸受到了重視［12］。艱難梭菌的致病菌株能產(chǎn)生2種毒素，一種是腸毒素，即毒素A;另一種是細(xì)胞毒素，即毒素B。毒素A通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)的肌動(dòng)蛋白而直接作用于結(jié)腸細(xì)胞、黏膜固有層上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，同時(shí)神經(jīng)免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也有助于結(jié)腸黏膜損傷及毒素A介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。毒素B可使腸細(xì)胞發(fā)生明顯的凋亡，出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)濃縮。艱難梭菌與索氏梭菌有交叉抗原，能被其毒素中和，直接損傷腸壁細(xì)胞，造成假膜性結(jié)腸炎，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，并伴有全身中毒性癥狀。檢測(cè)到產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素是診斷產(chǎn)氣莢膜梭菌 AAD的依據(jù)，艱難梭菌檢測(cè)陰性的AAD應(yīng)考慮檢測(cè)該腸毒素［13］，應(yīng)用甲硝唑治療產(chǎn)氣莢膜梭菌相關(guān)的AAD可以緩解腹瀉癥狀。2009年Lo T S等［14］報(bào)道了5例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的造成AAD病例，并指出需口服萬(wàn)古霉素治療。H?genauer等［15］的研究結(jié)果顯示，健康人產(chǎn)酸克雷伯菌攜帶率為1.6%(6/385);在22例AAD患者中，6例診斷為抗生素相關(guān)出血性腸炎，其中5例糞便培養(yǎng)產(chǎn)酸克雷伯菌陽(yáng)性，均為產(chǎn)細(xì)胞毒素株，對(duì)多種上皮細(xì)胞有細(xì)胞毒效應(yīng)，可致上皮細(xì)胞死亡;該類型腸炎停用抗生素后病程常呈現(xiàn)自限性，只需補(bǔ)液、解痙等對(duì)癥支持治療。Vaishnavi C等［16］報(bào)道了非艾滋病的AAD患者的111個(gè)糞便(艱難梭菌毒素陰性)研究結(jié)果，念珠菌分離為純?cè)鲩L(zhǎng)(105個(gè)/毫升)糞便占28.8%。其中主要有熱帶念珠菌(16例)，白色念珠菌(14例)和克柔念珠菌(2例)。在中斷抗生素并予制霉菌素后，可治愈。

3 兒科中AAD的發(fā)病特點(diǎn)

嬰幼兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)是逐漸形成的，腸道菌群波動(dòng)較大，易受抗生素影響，AAD發(fā)病率較兒童及成人高。臨床研究表明:低胎齡、低體重、低日齡為導(dǎo)致住院新生兒發(fā)生AAD的危險(xiǎn)因素［17］。嬰幼兒胃酸度低，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，血清免疫球蛋白和胃腸分泌型IgA較低，補(bǔ)體水平低，對(duì)外界環(huán)境變化耐受力差，使用抗生素后容易發(fā)生AAD［18］。

4 微生態(tài)制劑在小兒AAD中的應(yīng)用及作用機(jī)制

4.1 微生態(tài)制劑的分類

4.1.1 益生菌 益生菌指含活菌和(或)包括菌體組分及代謝產(chǎn)物的死菌的生物制品，經(jīng)口或其他黏膜投放，能在黏膜表面處改善生物與酶的平衡或刺激特異性與非特異性免疫。最常用的益生菌是乳酸菌，包括乳酸桿菌、腸球菌和雙歧桿菌，其中對(duì)乳酸桿菌研究最為廣泛的是在成人和兒童中的益生菌。

4.1.2 益生元 益生元是指一類非消化性物質(zhì)，但可作為底物被腸道正常菌群利用，能夠選擇性地刺激腸內(nèi)1種或幾種已存在的益生菌的生長(zhǎng)和活性，抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)，因而益生元對(duì)恢復(fù)腸道菌群生態(tài)平衡有很重要的作用。這類物質(zhì)通常是寡糖類，如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等。

4.1.3 合生元 合生元又稱為合生素，是指益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素和微量元素等。其既可發(fā)揮益生菌的生理性細(xì)菌活性，又可選擇性地增加這種菌的數(shù)量，使益生作用更顯著持久。

5 常用的微生態(tài)制劑

5.1 活菌制劑麗珠腸樂(lè)(雙歧桿菌活菌)每粒含O.5億活菌，金雙歧(長(zhǎng)雙歧桿菌、保加利亞乳酸桿菌、嗜熱鏈球菌活菌)每片含0.5億活菌，整腸生(地衣芽孢桿菌)每粒含2.5億活菌，聚克通(乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、乳酸鏈球菌)每粒含0.000 2億活菌，普爾拜爾(嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳酸桿菌、糞鏈球菌、蠟樣芽孢桿菌)每片含0.5億活菌。

5.2 死菌制劑 媽咪愛(ài)(乳酸菌)每粒含0.5億死菌，樂(lè)托爾(嗜酸乳酸桿菌)每克含100億死菌。值得說(shuō)明的是，益生菌的有益作用是由其DNA介導(dǎo)的，因此活菌并非必需［19］。

在防治AAD中，微生態(tài)制劑始終是一個(gè)熱門的探討話題。學(xué)者 Szajewska H等［20］研究顯示，使用益生劑發(fā)生AAD的風(fēng)險(xiǎn)從28.5% 降低到11.9%，使用益生劑后平均每7個(gè)接受抗生素治療的兒童中可使一個(gè)兒童避免發(fā)生AAD。Johnston B C等［21］大量文獻(xiàn)回顧分析也有相同結(jié)論。雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、乳桿菌、蠟樣芽孢桿菌、屎腸球菌、布拉酵母菌等被證實(shí)能預(yù)防 AAD，尤其布拉酵母菌近年來(lái)受到重視［22，23］。2006年的一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)益生菌中的布拉酵母菌、鼠李糖乳桿菌和益生菌混合制劑用于預(yù)防AAD效果相似，但只有布拉酵母菌能有效預(yù)防艱難梭菌感染引起的腹瀉(CDAD)［24］。而最近，陳秀奇等［25］報(bào)道一項(xiàng)微生態(tài)制劑預(yù)防兒童AAD的Meta分析，得出結(jié)論是微生態(tài)制劑在一定程度上能夠減少兒童AAD的發(fā)生率，且尚無(wú)相關(guān)副反應(yīng)的報(bào)道，這為兒童抗生素的使用中是否應(yīng)用微生態(tài)制劑提供一定的參考。在微生態(tài)制劑治療AAD薈萃分析中，盧麗莉［26］從現(xiàn)有的臨床證據(jù)認(rèn)為，益生菌治療小兒AAD有效。使用的雙歧桿菌、乳桿菌等微生態(tài)制劑，可補(bǔ)充被抗生素殺滅的腸道正常菌群，糾正腸道菌群失調(diào)比例。而外源性益生菌群一方面通過(guò)與病原菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，另一方面通過(guò)產(chǎn)生大量乳酸等物質(zhì)來(lái)抑制病原體繁殖，從而維護(hù)腸道微生態(tài)系統(tǒng)平衡，使腸腔內(nèi)pH降低，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸道正常蠕動(dòng)［27］。既往研究表明:雙歧桿菌通過(guò)其磷酸壁與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，建立腸道內(nèi)生物屏障，可阻止致病菌吸附或侵入腸黏膜;其還能產(chǎn)生細(xì)胞外糖苷酶，降解腸黏膜上皮細(xì)胞的復(fù)雜多糖，使致病菌及毒素結(jié)合的受體數(shù)量減少，降低致病菌定植能力;同時(shí)其能激活體內(nèi)吞噬細(xì)胞對(duì)致病菌的清除能力。乳酸桿菌能明顯促進(jìn)細(xì)胞分裂，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，還能活化吞噬細(xì)胞，刺激腹膜巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)干擾素，從而增強(qiáng)肌體的特異性和非特異性免疫反應(yīng)，提高肌體的抗病能力。乳酸桿菌不僅是構(gòu)成腸道微生態(tài)屏障的主要成分，而且還具有促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)的功能。研究發(fā)現(xiàn)，布拉酵母菌能增加腸黏膜代謝，使局部SIgA分泌增加，提高腸道的免疫功能［28］。更重要的是布拉酵母菌能產(chǎn)生一種特殊蛋白酶，可減少艱難梭菌A與特異性腸黏膜受體結(jié)合，進(jìn)一步阻斷毒素A的腸毒素作用。此外，滅活的益生菌同樣具有免疫賦活作用，還可以吸附腸道內(nèi)有害物質(zhì)，并為腸道存活下來(lái)的益生菌提供生長(zhǎng)成分，有一定的調(diào)整腸道菌群作用［29］。微生態(tài)制劑中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等主要分離自健康人腸道，作為人體的一部分，這些正常菌群是人類進(jìn)化過(guò)程中形成的。微生態(tài)制劑是防治小兒AAD的有效手段。

6 益生菌安全性評(píng)價(jià)

臨床上應(yīng)用的益生菌制劑所采用的菌株一般為人體腸道內(nèi)的共生菌，大多數(shù)來(lái)源于奶制品及發(fā)酵食品，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌和酵母菌等。所以這類制劑通常被認(rèn)為是安全的。作為益生菌制劑最基本的條件之一是益生菌菌株不引起感染。但當(dāng)肌體處于易感染狀態(tài)時(shí)，如嬰兒的腸道黏膜屏障還不成熟，由于放射性治療，或是疾病本身引起的腸道損傷，肌體處于免疫力低下?tīng)顟B(tài)(如HIV感染者)，對(duì)于這類人群使用益生菌制劑有可能會(huì)增加機(jī)會(huì)感染的幾率。

然而，在目前這個(gè)免疫功能受損患者不斷增加、廣泛使用抗生素及超級(jí)耐藥細(xì)菌傳播的時(shí)代，益生菌菌株引起感染和傳播耐藥性的潛在危險(xiǎn)性應(yīng)該受到關(guān)注［30］?？股叵嚓P(guān)性腹瀉的防治應(yīng)避免濫用抗生素，尤其是廣譜抗生素，嚴(yán)格掌握療程，并及時(shí)停藥，同時(shí)給予腸道原籍菌即腸道微生態(tài)制劑，以恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，并采用營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療。

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