微血管病——轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的范例

劉秀華 郭渝成

微血管?。∕icrovascular Diseases0）是各種病因造成微血管壁、血流和微血管周圍組織形態(tài)、功能和代謝異常所導(dǎo)致的組織器官損傷，是腎病、血栓性血小板減少性紫癜、糖尿病、高血壓、冠心病、結(jié)締組織病等共同的病理過程［1］。1925年Moschcowitz報道一例急性溶血性貧血伴有瘀斑和死前出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的患者，尸檢顯示在末梢細動脈和毛細血管內(nèi)出現(xiàn)微血栓，當(dāng)時認為血栓是毒素引起紅細胞聚集所致。1936年Baehr提出血栓的主要成分為血小板、并造成血小板減少的觀點。1952年Symmers首次提出血栓性微血管病（Thrombotic microangiopathy，TMA）的概念，歸納其臨床特征為發(fā)熱、溶血性貧血、紫癜或其它出血、神經(jīng)系統(tǒng)改變；實驗室檢查主要改變?yōu)樨氀?、白細胞升高伴核左移，出現(xiàn)尿蛋白和尿膽原，高膽紅素血癥，典型病理改變?yōu)榧殑用}和毛細血管內(nèi)透明血栓形成，由此引起學(xué)術(shù)界重視［2］。1953年發(fā)現(xiàn)TMA與結(jié)締組織病的發(fā)病有關(guān)［3］。1957年Ashton建立了實驗性糖尿病微血管病模型［4］。1959年Royer報道兒童腎病的微血管病現(xiàn)象［5］。1966年P(guān)ardo等報道TMA與惡性高血壓有關(guān)［6］。1967年Baker和Brain發(fā)現(xiàn)TMA出現(xiàn)小而破碎的紅細胞這一特征性改變［7］。1970年Norton報道了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和硬皮病的微血管病現(xiàn)象［8］。1977年Waitzman等發(fā)現(xiàn)前列環(huán)素和血栓素在糖尿病微血管病發(fā)病中的作用［9］。1979年Glenner報道Alzheimer＇綜合癥患者存在腦微血管?。?0］。在微血管病的診斷方面，隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，也由早期的血液學(xué)檢查和病理診斷，逐步發(fā)展為活體微血管觀察［11］和核磁共振［12］等分子影像技術(shù)的動態(tài)與綜合判斷。上述微血管病研究的發(fā)展歷程提示，細致的臨床觀察、縝密的實驗室研究和敏銳的發(fā)現(xiàn)問題的能力是從臨床發(fā)現(xiàn)新的科學(xué)問題的要素，而新技術(shù)和方法的出現(xiàn)和合理應(yīng)用則是推動科學(xué)問題解決的重要保障，在這個過程中始終伴隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思想方法與實踐。本文回顧微血管病的發(fā)展歷史、綜述其現(xiàn)狀，探討其發(fā)展方向。

1 微血管病的分類及特征

微血管病既是一類多種致病因素引起的獨立疾病，又是多種疾病和病理過程中共有的一種現(xiàn)象。缺血（氧）、氧化應(yīng)激、自身免疫反應(yīng)、器官或組織移植等多種原因在引起某些特定疾病的同時，還可引起相應(yīng)組織器官的微血管病，微血管病形成后，又進一步影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、療效、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。根據(jù)微血管病的病程經(jīng)過可將其分為急性和慢性兩種，TMA是急性微血管病的典型代表，常引起腎功能衰竭、休克和DIC等，因此，急性微血管病在疾病發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用，決定疾病的預(yù)后［1］。慢性微血管病種類較多，主要包括糖尿病微血管病、微血管性心絞痛、結(jié)締組織病的微血管病等，其發(fā)病與原發(fā)病的致病因素有關(guān)，并進一步影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、療效和預(yù)后。而臨床上按照引起微血管病的病因?qū)⑵浞诸惾缦拢?/p>

1.1 TMA

TMA是發(fā)現(xiàn)最早的一類以微血管內(nèi)纖維蛋白和血小板血栓形成、溶血性貧血、血小板減少和腎臟損傷為主要特征的急性微血管病。由于微動脈和毛細血管內(nèi)纖維蛋白絲形成和血小板聚集，造成血管腔的阻塞和狹窄，紅細胞在通過時易破碎導(dǎo)致溶血，同時造成血小板的減少，臨床上血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥、胎盤早期剝離、先兆子癇、腎病等過程中均可以出現(xiàn)TMA，是一種急性的微血管病，?？晌＜安∪松?。

1.2 糖尿病性微血管病

糖尿病性微血管?。―iabetic Microangiopathy）是一種慢性微血管病，是糖尿病并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、心肌病的發(fā)病基礎(chǔ)，約30～40%的糖尿病人出現(xiàn)腎病，表現(xiàn)為腎小球毛細血管瘤和腎小球膜溶解（Mesangiolysis）。電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)db／db小鼠胰島毛細血管數(shù)目減少、管徑不一、管腔不規(guī)則，毛細血管周圍水腫、纖維化、周細胞肥大［13］。目前認為糖尿病性微血管病的早期表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細胞的功能障礙，多始于氧化應(yīng)激所致微血管內(nèi)皮細胞損傷，還可以間接引起內(nèi)皮產(chǎn)生的血管舒縮因子失衡，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細胞依賴性舒張功能障礙。

1.3 冠心病微血管病

臨床上冠脈造影正常的冠心病患者可以出現(xiàn)X綜合征和冠脈內(nèi)慢血流現(xiàn)象，1973年Kemp描述了一組具有典型勞累型心絞痛、心電圖運動試驗呈陽性而冠狀動脈造影正?；颊?。1983年將該現(xiàn)象稱為“X心臟綜合征 ”，后因患者具有冠脈微血管痙攣的特點而被命名為“冠狀微血管性心絞痛”，是一種典型的微血管病表現(xiàn)［14］。在心肌梗死后修復(fù)過程中，梗死區(qū)微動脈密度增加，具有周細胞包被的微血管比例增加［15］。靜脈注射高分子右旋糖酐引起大鼠腸系膜微靜脈與毛細血管內(nèi)微血栓形成，并出現(xiàn)心電圖ST段抬高，以及心率減慢和傳導(dǎo)時間延長等心肌缺血表現(xiàn)。相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)微血栓數(shù)量與ST段抬高顯著正相關(guān)［16］。冠心病人球結(jié)膜微循環(huán)中發(fā)現(xiàn)微血栓者為23.0%，微血栓最常見于毛細血管中，伴有流速緩慢和紅細胞中、重度聚集，并出現(xiàn)微血管粗細不均、微血管瘤、滲出及出血等微血管病改變［17］。

1.4 高血壓微血管病

血壓升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的下降、開放的微動脈和毛細血管數(shù)目減少［18］。Serné等［19］研究發(fā)現(xiàn)，正常人微血管在靜脈充血時的灌注數(shù)量明顯高于高血壓患者，血流阻斷后反應(yīng)性充血的微血管絕對數(shù)量及最大數(shù)量也明顯高于高血壓患者，提示高血壓患者的功能性和結(jié)構(gòu)性微血管的數(shù)量均減少。在病理因素作用下，平滑肌細胞包繞毛細血管，使毛細血管轉(zhuǎn)變成細動脈，出現(xiàn)微血管重塑。微血管病的存在是一些常規(guī)降壓藥物控制血壓后，患者靶器官損傷并無好轉(zhuǎn)甚或惡化的主要原因，值得臨床高度關(guān)注，近年來有關(guān)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑改善微血管病的報道較多，但是尚缺乏針對微血管病的、設(shè)計嚴謹?shù)拇笠?guī)模臨床試驗資料。

1.5 腎間質(zhì)微血管病變

腎間質(zhì)微血管病主要指多種慢性腎小管間質(zhì)損傷引起的腎小管周圍毛細血管（Peritubular Capillaries，PTC）的病變，主要表現(xiàn)為病變毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹，基底膜增厚、管腔的變形和狹窄；腎小管周圍毛細血管的減少與腎間質(zhì)纖維化程度呈正相關(guān)［20］。進一步研究發(fā)現(xiàn)腎小管周圍毛細血管進行性減少與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腎小管上皮細胞表達下降相一致，說明腎小管上皮細胞分泌VEGF是維持PTC正常功能結(jié)構(gòu)的重要因素，參與了腎間質(zhì)微血管病的發(fā)?。?1］。目前關(guān)于腎間質(zhì)微血管病的發(fā)病機制主要集中在腎小管周圍毛細血管內(nèi)皮細胞的損傷凋亡和修復(fù)功能的減退。

1.6 腦微血管病

腦微血管病變主要見于Alzheimer病和腔隙性腦梗死患者。前者主要出現(xiàn)淀粉樣微血管變性，血腦屏障改變，腦出血和梗死。而后者常是腦微血管病的結(jié)果。核磁共振腦白質(zhì)高信號影像是診斷腦微血管病的指標(biāo)［12］，Han等［22］觀察247例缺血性中風(fēng)住院病人腦微出血（Cerebral Microbleeds，CMBs）、陳舊性腔隙性腦梗死和白質(zhì)高信號變化等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)患者絕大多數(shù)CMBs位于基底核，其次是皮層和皮層下區(qū)及丘腦、腦干和小腦，CMBs的嚴重程度與腔隙性腦梗死和白質(zhì)高信號改變的嚴重程度密切相關(guān)。

1.7 結(jié)締組織性微血管病

結(jié)締組織病患者常出現(xiàn)微血管炎性改變，導(dǎo)致微血管病，如抗磷脂綜合癥引起微血管血栓形成、流產(chǎn)、腎臟血栓性微血管病、血小板減少性紫癜、溶血性貧血和認知障礙［23］。系統(tǒng)性硬化癥的主要特點為廣泛的血管損傷和重度纖維化，病人腎臟活檢顯示腎小球毛細血管壁增厚、系膜溶解、纖維素性血栓、球旁器肥大、細動脈內(nèi)膜增厚和腔內(nèi)阻塞。另外，除了微血管病變以外，系統(tǒng)性硬化癥患者還出現(xiàn)皮膚淋巴管進行性減少，提示一種廣泛的微脈管炎癥［24］。

2 微血管病發(fā)病機制與防治的進展

微血管病發(fā)病機制的早期研究主要強調(diào)外源性致病因素對于血細胞的影響，啟動凝血過程，形成血栓，進而損傷微血管，造成微血管病。目前認為微血管內(nèi)皮細胞的損傷及其功能障礙是微血管病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，并且強調(diào)內(nèi)皮與血液成分和周細胞的相互作用在微血管病發(fā)生、發(fā)展中的作用。

2.1 氧化應(yīng)激與微血管病

研究證實，氧化應(yīng)激致微血管內(nèi)皮細胞損傷是糖尿病微血管病的主要發(fā)病環(huán)節(jié)，而蛋白質(zhì)的非酶糖化、葡萄糖多元醇通路活性的增強、血管緊張素系統(tǒng)激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等是導(dǎo)致內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激的主要機制。糖基化終末產(chǎn)物與其受體結(jié)合后可促進氧化應(yīng)激，使下游的炎癥因子表達增強。體內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物積聚，還可以抑制一氧化氮合酶的合成，減少一氧化氮的產(chǎn)生。Julius等［25］檢測31例平均年齡66歲的糖尿病患者（其中29例為2型糖尿病）患視網(wǎng)膜病變、蛋白尿和／或腎病等微血管病的情況，發(fā)現(xiàn)單核細胞內(nèi)亞硝基化蛋白作為糖尿病微血管病患者氧化應(yīng)激、代謝與炎癥控制程度的新標(biāo)志分子。近年來發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶增殖體激活受體（PPARs）激動劑對糖尿病微血管損傷有一定的拮抗作用。改善內(nèi)皮功能或升高腎小球內(nèi)一氧化氮水平的藥物有益于糖尿病腎病的治療［26］。

2.2 動脈硬化危險因素與微血管病

非對稱二甲基精氨酸（內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑）、高同型半胱氨酸血癥和C反應(yīng)蛋白均為動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是微血管病的致病因素。Tseng等［27］觀察352例中風(fēng)病人，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥（＞10.25μmol／L）的患者，其反應(yīng)腦微血管病的白質(zhì)高信號分值明顯升高，提示腦微血管病嚴重程度升高。精氨酸／非對稱二甲基精氨酸比值改變可以作為預(yù)測腦微血管病的獨立危險因素［28］，而C反應(yīng)蛋白基因變異與德國中風(fēng)人群微血管病性缺血性卒中發(fā)病有關(guān)［29］。

2.3 微血管生成／重塑失衡與微血管病

通過研究雷諾現(xiàn)象和健康受試者的血清可溶性VEGF受體2（VEGF－A2）水平，發(fā)現(xiàn)女性患者血清可溶性 VEGF－A2水平明顯升高，提示 VEGF－A／KDR信號系統(tǒng)接到的微血管生成微血管病的發(fā)病有關(guān)［30］，可以作為系統(tǒng)性硬化癥微血管病診斷的標(biāo)志分子。而缺氧是誘導(dǎo)VEGF產(chǎn)生的重要誘導(dǎo)因素，通過誘導(dǎo)VEGF過表達形成一些無功能的微血管，參與系統(tǒng)性硬化癥微血管病的發(fā)?。?1］。已經(jīng)證實缺氧誘導(dǎo)因子1A基因多態(tài)性與法國歐洲高加索人系統(tǒng)性硬化癥發(fā)病有關(guān)［32］。另外，平滑肌細胞包繞毛細血管而引起的微血管重塑是導(dǎo)致微血管病的重要環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)微血管生成和重塑將成為微血管病防治的潛在靶點［33］。

2.4 內(nèi)皮旁／自分泌物質(zhì)異常與微血管病

vW因子是內(nèi)皮產(chǎn)生的一種Ⅷ因子載體蛋白，還介導(dǎo)受損毛細血管內(nèi)皮的血小板黏附和聚集。研究證實，血栓性血小板減少性紫癜微血管病的主要病因為vW因子剪切金屬蛋白酶ADAMTS13基因缺乏。Arya等［34］發(fā)現(xiàn)vW因子多聚體與血小板膜上的受體相互作用，從而激活血小板，形成血小板－vW因子多聚體－纖維蛋白原復(fù)合體，導(dǎo)致血小板減少。

一氧化氮是由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種氣體信號分子，系統(tǒng)性硬化癥患者甲襞微血管加熱后血流量增加明顯減少，提示微血管內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮不足，微血管功能下降。改善內(nèi)皮功能藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、維生素C、Allopurinol、一氧化氮供體類藥物可以預(yù)防血栓性微血管?。?5］。系統(tǒng)性硬化癥腎臟危象的腎小球和細動脈免疫組化顯示內(nèi)皮素－1染色陽性，溶血性尿毒性綜合征患者腎小球內(nèi)皮素陽性，而在其它如抗磷脂腎病、環(huán)孢霉素A和糖尿病腎病內(nèi)皮素只出現(xiàn)在微動脈。提示內(nèi)皮素可望成為系統(tǒng)性硬化癥的治療靶點［36］。前列環(huán)素則是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一種具有促進血管舒張、抑制細胞增殖等作用的血管活性肽，前列環(huán)素類似物伊洛前列素明顯增加系統(tǒng)性硬化癥患者指端微血管血流量［37］。

2.5 內(nèi)皮細胞凋亡與微血管病

目前發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞凋亡是微血管病重要的發(fā)病環(huán)節(jié)之一，Kluz等［38］的研究結(jié)果表明，女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者循環(huán)血內(nèi)皮細胞和血清血管內(nèi)皮黏附分子－1（sVCAM－1）水平高于健康受試者，與微血管病變正相關(guān)，患者循環(huán)血內(nèi)皮細胞增加與疾病嚴重程度一致，其峰值出現(xiàn)在微血管病并發(fā)癥期，嚴重微血管病患者出現(xiàn)循環(huán)血內(nèi)皮細胞凋亡。TNF樣凋亡弱誘導(dǎo)物（TNF－like Weak Inducer of Apoptosis，TWEAK）具有調(diào)節(jié)血管新生和重塑等作用，最近證實嚴重系統(tǒng)性硬化癥患者外周血單核細胞產(chǎn)生TWEAK顯著下降，其產(chǎn)生的量與雷諾氏現(xiàn)象的持續(xù)時間呈負相關(guān)［39］。血小板結(jié)合蛋白－1（TSP－1）的主要功能與VEGF作用相反，能抑制內(nèi)皮細胞增生，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡［21］。

3 小 結(jié)

回顧微血管病的研究歷史，人們對微血管病的認識源于對臨床血栓性疾病的細致觀察，在糖尿病、腎臟疾病和結(jié)締組織病的臨床實踐中得到擴展與深化，早期的研究者在多種動物模型的實驗研究中反復(fù)印證了臨床發(fā)現(xiàn)的微血管病現(xiàn)象，并不懈地探討其發(fā)病機制，而這些實驗研究結(jié)果又推動了臨床微血管病的診斷、治療，堪稱轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)之范例。但是，在生物與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域高速發(fā)展的今天，臨床微血管病的發(fā)展相對滯后，微血管病共同的發(fā)病機制和不同類型微血管病特有的分子機制亟待闡明，臨床急切需要新的用于診斷的生物標(biāo)志分子和治療靶點。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的一些機制有待臨床進一步驗證并逐步向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，在一些方面存在基礎(chǔ)研究與臨床的脫節(jié)。因此微血管病的快速發(fā)展更需要重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的問題，相信基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的微血管病研究成果有望在更高的層次成為多種疾病防、診、治應(yīng)用的新切入點。

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