賈 媛，周 鵬，張艷軍

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 300193)

最新研究[1]發(fā)現(xiàn)，骨不但維持著骨組織動(dòng)態(tài)平衡，同時(shí)是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官，在其自身代謝過程中，分泌多種活性因子，影響全身物質(zhì)和能量代謝。骨鈣素(osteocalcin，OC)作為骨分泌一種激素樣物質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)能量代謝有重要作用[2]。本文就近年來(lái)骨鈣素調(diào)節(jié)能量代謝方面的研究進(jìn)行綜述。

1 骨鈣素的生成與調(diào)節(jié)

骨鈣素是由分化期成骨細(xì)胞特異性分泌的一種非膠原蛋白，是成骨細(xì)胞分化、成熟的標(biāo)志，也是骨形成或骨轉(zhuǎn)換的重要標(biāo)志[3]。骨鈣素合成后，大部分在維生素K的催化調(diào)節(jié)下，生成羧化骨鈣素，少量骨鈣素未則羧基化或羧化不全，直接分泌入血參與能量代謝,發(fā)揮激素樣作用[4]。維生素K通過調(diào)節(jié)骨鈣素的羧基化，影響羧基化骨鈣素和羧化不全骨鈣素的比例，進(jìn)而影響骨的礦化能力和能量代謝調(diào)節(jié)能力[5]。

2 骨鈣素影響糖脂代謝

2.1 實(shí)驗(yàn)研究 對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物研究[6]發(fā)現(xiàn)，血中胰島素水平降低，骨鈣素水平也降低,經(jīng)治療后，骨鈣素水平又有所提高，推論骨鈣素和胰島素水平具有一定的相關(guān)性。研究[7-8]表明，Esp-/-小鼠表現(xiàn)出低糖血癥、高胰島素血癥和胰島素敏感性增高，而骨鈣素基因敲除Ocn-/-小鼠的表現(xiàn)型則恰恰相反，表現(xiàn)出胰島素抵抗和高糖血癥。Esp-/-小鼠能量代謝的異常表現(xiàn)型是由循環(huán)中骨鈣素活性增強(qiáng)所致。在Esp-/-小鼠中,未羧化骨鈣素的比例增高[9]。用華法林作用于野生型小鼠的成骨細(xì)胞后，其骨鈣素與羥基磷灰石的結(jié)合率明顯下降，相反其誘導(dǎo)胰島素和脂聯(lián)素的表達(dá)有所提高[10]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)論說明，未羧化的骨鈣素能夠誘導(dǎo)胰島素和脂聯(lián)素的表達(dá)，對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)有重要影響。體外研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，骨鈣素還可以增加白色脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素基因的表達(dá)。

正常情況下，脂聯(lián)素的含量與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)性，而脂聯(lián)素增多可降低胰島素抵抗的產(chǎn)生。由此說明，骨鈣素可以通過促進(jìn)脂聯(lián)素的表達(dá)而使胰島素敏感性提高[13]。將成骨細(xì)胞和胰島細(xì)胞或者脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)胰島素和脂聯(lián)素的表達(dá)在此共培養(yǎng)體系中明顯提高，表明是通過成骨細(xì)胞分泌因子而對(duì)能量代謝及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)發(fā)揮作用[14]。

2.2 臨床研究 與正常人相比，Ⅱ型糖尿病患者血清骨鈣素水平明顯降低，而在骨鈣素高表達(dá)的人群中空腹血糖則明顯偏低[15]。對(duì)患有Ⅱ型糖尿病的男性和絕經(jīng)后的女性骨鈣素與糖脂代謝相關(guān)性研究[16]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是男性還是絕經(jīng)后女性，血清骨鈣素水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白及動(dòng)脈硬化參數(shù)呈負(fù)相關(guān)性，絕經(jīng)后女性血清骨鈣素水平與脂聯(lián)素含量呈正相關(guān)性。同樣有研究[7]發(fā)現(xiàn)，血清骨鈣素水平與空腹血糖、空腹胰島素、高敏C反應(yīng)蛋白、體質(zhì)量指數(shù)以及身體脂肪含量存在負(fù)相關(guān)性。對(duì)Ⅱ型糖尿病患者通過血糖控制，骨鈣素水平可隨著血糖由高至正常也逐漸升高至正常[17]。在對(duì)肥胖患者進(jìn)行外科手術(shù)減肥后的觀察中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者體內(nèi)骨鈣素的水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[18]。以上結(jié)論說明，骨鈣素能夠通過感知血糖濃度的變化，影響血清胰島素和脂聯(lián)素的水平，減少脂肪含量來(lái)參與Ⅱ型糖尿病的糖脂代謝調(diào)節(jié)的。

3 展望

骨鈣素作為成骨細(xì)胞分泌的具有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的因子，在骨代謝和糖脂代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。這與祖國(guó)醫(yī)學(xué)腎主骨藏精理論不謀而合。諸多補(bǔ)腎中藥?？筛深A(yù)骨的代謝行為，有望通過調(diào)控骨鈣素的分泌，從而促使β細(xì)胞增殖、胰島素分泌增多、胰島素敏感性提高，降低血糖，減少脂肪堆積，從而起到改善糖脂代謝紊亂的作用。

[1]Fukumoto S,Martin TJ.Bone as an endocrine organ[J].Trends Endocrinol Metab,2009,20:230-236.

[2]Na Kyung Lee,Hideaki Sowa,Eiichi Hinoi，et al.Endocrine Regulation of Energy Metabolism by the Skeleton[J].Cell,2007(130):456-469.

[3]Garnero P.Biomarkers for osteoporosis managem entutility in diagnosis,fracture risk prediction and therapy monitoring[J].Mol Diagn Ther,2008,12(3):157-170.

[4]Semenkovich CF,TeitelbaumSL.Boneweighs in on obesity[J].Cell,2007,130(3):409-411.

[5]Ivaska KK,Hentunen TA,Vaaraniemi J,et al.Release of intact and fragmented osteocalcin molecules from bone matrix during bone resorption in vitro[J].Biol Chem,2004,279(18):18361-18369.

[6]Ohnaka K,Shimoda S,Nawata H,et al.Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of rho-associated kinase in human osteoblasts[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2001,287(2):337-342.

[7]Lee NK,Sowa H,Hinoi E,et al.Endocrine regulation of energy metabolism by the sk-eleton[J].Cell,2007,130(3):456-469.

[8]Pittas AG,Harris SS,Eliades M,et al.Association between serum osteocalcin and markers of metabolic phenotype[J].Clin Endocrinol Metab,2009,94(3):827-832.

[9]Murshed M,Schinke T,McKeeM D,et al.Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two gla-containing proteins[J].J Cell Biol,2004,165(5):625-630.

[10]Berkner KL.The vitamin K-dependent carboxylase[J].Annu RevNutr,2005,25(1):127-149.

[11]Yamauchi T,Kamon J,Waki H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nat Med,2001,7(8):941-946.

[12]Kubota N,Terauchi Y,Yamauchi T,et al.Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation[J].J Biol Chem,2002,277(29):25863-25866.

[13]Fernandez-Real JM,Ortega F,Gomez-Ambrosi J,et al.Circulating osteocalcin concentrations are associated with parameters of liver fat infiltration and increase in parallel to decreased liver enzymes after weight loss[J].Osteoporos lnt,2010,21(12):2101-2107.

[14]Ferron M,Hinoi E,Karsenty G,et al.Osteocalcin differentially regulates beta cell and ad-ipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice[J].Proc Natl A cad Sci USA,2008,105(13):5266-5270.

[15]ImJA,Yu BP,Jeon JY,et al.Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women[J].Clin Chim Acta,2008,396(1-2):66-9.

[16]Kanazawa I,Yamaguchi T,Yamamoto M,et al.Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parameters in type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2009,94(1):45-49.

[17]Nagasaka S,Murakami T,Uchikawa T,et al.Effect of glycemic control on calcium and phosphorus handling and parathyroid hormone level in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus[J].Endocrine Journal,1995,42(3):377-383.

[18]Riedl M,Vila G,Maier C,et al.Plasm a osteopontin increases after bariatric surgery and correlates with markers of bone turnover but not with insulin resistance[J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(6):2307-2312.