芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的新進(jìn)展

蘇津平，郭李璐，方小玲

(長(zhǎng)沙市中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011)

已證實(shí)子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種激素依賴性疾病，不但受血漿雌二醇(E2)水平的影響，還受靶細(xì)胞內(nèi)自身E2的合成與代謝的影響。在美國(guó)，子宮內(nèi)膜異位癥是第三大需要住院治療的婦科疾病，它常會(huì)導(dǎo)致患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等不適，同時(shí)它也是導(dǎo)致子宮切除的一大重要病因。然而，目前只有50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀可經(jīng)傳統(tǒng)藥物或是手術(shù)治療而減輕[1]，并且傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)仍是臨床醫(yī)生無法解決的難題，有報(bào)道稱異位內(nèi)膜組織切除后的5年內(nèi)，大約有40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[2]，因此我們需要研發(fā)新的、更加有效的藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥。

1 女性雌激素的合成途徑

婦女的雌激素來源：1)卵巢(絕經(jīng)前)，其合成由卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)共同作用下完成，這個(gè)過程需要芳香化酶催化，將雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和E2后，進(jìn)入血循環(huán)和卵泡液中；2)體內(nèi)許多性腺外組織，如大腦、腎上腺、脂肪組織、皮膚均能合成雌激素；3)異位子宮內(nèi)膜組織，有研究表明非內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜及內(nèi)異癥患者的在位子宮內(nèi)膜均不表達(dá)芳香化酶，但異位種植的子宮內(nèi)膜組織中卻大量表達(dá)，提示異位子宮內(nèi)膜可產(chǎn)生雌激素，并且在低劑量雌激素作用下異位病灶可以發(fā)生增殖。雌激素的主要來源，在絕經(jīng)前為卵巢，絕經(jīng)后為性腺外組織的轉(zhuǎn)化。由此不難得出結(jié)論：任何年齡階段的婦女，無論通過哪條途徑合成雌激素，均需要芳香化酶的參與。

2 芳香化酶抑制劑的作用原理及分類

芳香化酶(Aromatase，CYP19)是細(xì)胞色素P450產(chǎn)物中唯一由單基因CYP19編碼的酶，定位在染色體15q21.2帶，是雌激素合成過程中最后一步限速酶，催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇[3]。芳香化酶抑制劑是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素的合成。按作用機(jī)制的不同，AIs分兩類：甾體類和非甾體類。阿那曲唑和來曲唑是口服的、具有高度特異性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，這兩種藥物在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

3 芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用

3.1 治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥

3.1.1 芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制劑在治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥中的優(yōu)勢(shì) 近年來，關(guān)于AIs治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過絕經(jīng)后，主要?dú)w因于該疾病好發(fā)于生育年齡婦女。盡管如此，AIs單獨(dú)用于治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥療效是不滿意的，原因是絕經(jīng)前婦女的卵巢是合成雌激素的主要場(chǎng)所，芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性造成體內(nèi)的低雌激素環(huán)境，會(huì)通過下丘腦-垂體-卵巢軸正反饋?zhàn)饔糜谥袠校瓜虑鹉XGnRH和垂體促性腺激素FSH、LH合成和分泌增加，又通過FSH擴(kuò)增卵巢中芳香化酶含量，LH刺激卵巢產(chǎn)生更多的雄烯二酮作為芳香化酶底物，使得雌激素分泌增加。因此，絕經(jīng)前婦女單用AIs常不能完全阻斷卵巢中雌激素合成，短期應(yīng)用甚至?xí)勾萍に厮斤@著升高。于是有學(xué)者提出，芳香化酶抑制劑必須與卵巢功能抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，例如促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)、孕激素或口服避孕藥等，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，才能顯著抑制卵巢功能，將體內(nèi)雌激素降至絕經(jīng)后水平[4-5]。Stein等[6]在對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌婦女的研究中就發(fā)現(xiàn)單用芳香化酶抑制劑并不能很好降低患者血清中雌二醇的濃度，但是加用GnRH-α后雌激素可降至絕經(jīng)后婦女的水平。Ferrero等[7]也認(rèn)為來曲唑與醋酸炔諾酮合用在緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的慢性盆腔疼痛及深部性交痛癥狀方面較單獨(dú)用藥效果更顯著。同時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用芳香化酶抑制劑增加了卵泡的募集，會(huì)導(dǎo)致卵巢過度刺激和囊腫形成。其原因可能是：1)在中樞部位，芳香化酶抑制劑造成的低雌激素環(huán)境，解除了雌激素對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋，使FSH、LH分泌增加從而刺激排卵；2)在外周，通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使卵巢內(nèi)睪酮一時(shí)性積聚，積聚的睪酮一方面促使生長(zhǎng)卵泡表達(dá)FSH受體，增加卵泡對(duì)FSH的敏感性；另一方面，刺激卵泡的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)及其他的內(nèi)分泌、旁分泌因子，通過IGF系統(tǒng)在外周起作用，這與生長(zhǎng)因子(GH)可以提高卵巢對(duì)FSH的反應(yīng)相類似。雄激素還刺激卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增殖及抑制凋亡，從而促使竇前卵泡和竇卵泡生長(zhǎng)。因此，用芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者時(shí)，應(yīng)聯(lián)合卵巢功能抑制劑，通過抑制垂體促性腺激素的分泌，降低卵巢過度刺激發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Femero等[4]選取12例經(jīng)腹腔鏡診斷為IV型子宮內(nèi)膜異位癥患者，每日予口服來曲唑和地索高諾酮共6個(gè)月，可以改善卵巢過度刺激[8]。Forward等[9]將阿那曲唑與戈舍瑞林聯(lián)合用藥治療一組乳腺癌婦女，也未出現(xiàn)卵巢過度刺激癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性疾病，治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，患者很可能在接受治療的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至因無法耐受而拒絕繼續(xù)治療。因此，藥物副反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率及嚴(yán)重程度直接影響其治療效果。芳香化酶抑制劑由于抑制雌激素合成，會(huì)引起雌激素低下的圍絕經(jīng)期癥狀，例如潮熱、煩躁、失眠、多汗、骨質(zhì)疏松等，甚至出現(xiàn)脫發(fā)[10]。雖然與GnRH-α相比，AIs引起的潮熱沒那么嚴(yán)重，并且發(fā)生的機(jī)率較小，但長(zhǎng)期使用骨質(zhì)疏松明顯，患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，易骨折，于是就有研究人員建議加用降鈣素、雙磷酸鹽、鈣劑等，通過抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)鈣質(zhì)吸收來預(yù)防骨質(zhì)疏松。不過，Ailawadi等[11]認(rèn)為這種做法是否有效目前沒有證據(jù)?？紤]單獨(dú)使用芳香化酶抑制劑往往會(huì)產(chǎn)生較大的副作用，并且花費(fèi)高[12]，于是將它與孕激素或者口服避孕藥聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)不僅可以增強(qiáng)AIs治療效果，而且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，延長(zhǎng)給藥的時(shí)間，減少藥物花費(fèi)。例如，Attar等[5]就曾選取5例經(jīng)腹腔鏡下病理活檢證實(shí)為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的絕經(jīng)前患者，經(jīng)手術(shù)和傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意后，改每日口服來曲唑、地索高諾酮共治療6個(gè)月，骨密度未發(fā)生明顯改變。Ferrero等[7]和Simorie等[13]將來曲唑與醋酸炔諾酮聯(lián)合治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者6個(gè)月，骨密度也無明顯改變。這些實(shí)驗(yàn)表明，將AIs與反向添加的孕激素或是口服避孕藥合用6個(gè)月并不會(huì)導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失，適合長(zhǎng)期治療。不過值得一提的是，芳香化酶抑制劑與GnRH-α合用，因其價(jià)格昂貴、骨質(zhì)流失非常嚴(yán)重，不易被患者接受。

3.1.2 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑聯(lián)合用藥的比較 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，他們之間在療效、副反應(yīng)及醫(yī)藥費(fèi)用等方面是有差別的。

3.1.2.1 芳香化酶抑制劑與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用的優(yōu)勢(shì) 對(duì)于經(jīng)目前手術(shù)和藥物治療效果不滿意的子宮內(nèi)膜異位癥患者，AIs與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用可以明顯減輕患者的疼痛、縮小異位子宮內(nèi)膜組織的大小，并且副反應(yīng)小，骨質(zhì)疏松癥狀不明顯。但與口服避孕藥相比，孕激素療效更肯定，且副反應(yīng)較小，費(fèi)用也更低。

3.1.2.2 芳香化酶與GnRH-α聯(lián)用的優(yōu)勢(shì) 一方面除了GnRH-α能加強(qiáng)芳香化酶抑制劑的作用外，另一方面，AIs也能協(xié)助GnRH-α更好的抑制雌激素的生成，兩者形成互補(bǔ)。其作用原理是，AIs不但可以減少GnRH-α無法起作用的相當(dāng)一部分在性腺外組織合成的雌激素，例如脂肪組織、皮膚及異位子宮內(nèi)膜組織等，而且，它還能抑制GnRH-α的“點(diǎn)火效應(yīng)”。因?yàn)镚nRH-α在用藥初期與GnRH受體結(jié)合時(shí)，會(huì)出現(xiàn)短暫的FSH、LH升高，導(dǎo)致雌激素水平的瞬時(shí)升高，從而出現(xiàn)一些不良種反應(yīng)，例如加重子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)癥狀、突破性出血等，這種現(xiàn)象通常需要兩周才能完全抑制。有研究人員在對(duì)9名經(jīng)腹腔鏡證實(shí)為IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者實(shí)施亮丙瑞林治療的最初5 d加服來曲唑2.5 mg/d，分別于用藥的第1、2、3、4、5、6天檢測(cè)血清中FSH、LH、E2和孕酮(P)濃度，發(fā)現(xiàn)FSH和LH在用藥第一天出現(xiàn)了瞬時(shí)升高，其后急劇下降，第4天降至基線水平，血清中E2在來聯(lián)合曲唑治療第1天就顯著下降，P在患者治療第1、2天有細(xì)微程度的升高后也出現(xiàn)下降。提示，在GnRH-α用藥的最初5 d加用芳香化酶抑制劑可以削弱其“點(diǎn)火效應(yīng)”[14-15]。在治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的慢性盆腔疼痛時(shí)，Mousa等[19]曾對(duì)來曲唑加醋酸炔諾酮(N組)與來曲唑加曲普瑞林(T組)兩組之間的藥效及不良反應(yīng)進(jìn)行過比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的痛經(jīng)及深部性交痛癥狀均明顯好轉(zhuǎn)；與N組比較，T組異位病灶的體積縮小更顯著；兩組中因發(fā)生不良反應(yīng)而需中止治療的的人數(shù)差別很大，T組有8例(44.4%)，N組有1例(5.9%)；T組骨質(zhì)流失嚴(yán)重，N組卻未出現(xiàn)該現(xiàn)象。不難看出，芳香化酶抑制劑與GnRH-α聯(lián)用治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果要優(yōu)于醋酸炔諾酮，可是前者花費(fèi)高，不良反應(yīng)嚴(yán)重，患者常因無法耐受而被迫中止治療，增加復(fù)發(fā)率。由此可見，AIs與孕激素聯(lián)用可能更適合協(xié)助芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥。

3.2 治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥雖然好發(fā)于生育年齡婦女，但它同樣也會(huì)發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，所占比例為2%～5%[10]，雖然少見，但是一旦出現(xiàn)會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療，尚缺乏滿意的手段。

3.2.1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療現(xiàn)狀 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的一線治療是手術(shù)，理由是絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥有惡變傾向，因此需要切除。盡管手術(shù)作為治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的首選，但是手術(shù)后復(fù)發(fā)的概率同時(shí)也在增加，并且考慮到有些手術(shù)困難，因此有效的二線治療和替代的一線治療都是需要考慮的。傳統(tǒng)的性激素治療藥物對(duì)于治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥患者療效均不理想，這就需要換另一種藥物來減少雌激素產(chǎn)物。與GnRH-α等治療相比，AIs可能是目前為止治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的有效手段，因?yàn)樵撍幬锬芨M(jìn)一步阻斷卵巢外組織合成雌激素，而這一雌激素合成途徑恰是絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者雌激素來源的主要通路[14]。

3.2.2 關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的病例報(bào)道 目前關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的案例報(bào)道數(shù)量非常有限，到目前為止只有5例，因此，對(duì)此做出的相關(guān)結(jié)論有一定局限性。5個(gè)案例，年齡介于47～61歲，其中3例接受了傳統(tǒng)性激素治療并最終行根治性手術(shù)而絕經(jīng)，另2例為保守手術(shù)、自然絕經(jīng)；2例絕經(jīng)后行激素替代(HRT)治療，其中1例服用至子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)而停藥，另1例在復(fù)發(fā)前3年則已經(jīng)停藥；5例復(fù)發(fā)后給予芳香化酶抑制劑治療的時(shí)間期限為4～18個(gè)月不等，但疼痛癥狀均獲得了改善，異位病灶體積也明顯縮??；出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是骨質(zhì)疏松和潮熱[16-21]。

4 結(jié) 語

AIs是自1980s以來對(duì)EMs治療的又一大突破，除了能改善患者的主觀癥狀外，在縮小異位內(nèi)膜病灶體積等客觀定量方面也有顯著療效。

關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥，目前研究的對(duì)象大多都是經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意，因手術(shù)并發(fā)癥多、嚴(yán)重而拒絕手術(shù)或是術(shù)后復(fù)發(fā)拒絕再次手術(shù)的難治性子宮內(nèi)膜異位癥患者，例如直腸陰道隔型、腸道、泌尿道子宮內(nèi)膜異位癥等。因?yàn)榕c傳統(tǒng)治療方法比較，芳香化酶抑制劑發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率增加，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，且治療費(fèi)用高，許多研究者認(rèn)為芳香化酶抑制劑僅能用于拒絕手術(shù)或經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無效的難治性子宮內(nèi)膜異位癥。這其中，AIs與卵巢抑制劑的合用成為治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥更為有效的手段，特別是AIS與孕激素的聯(lián)用，因其治療方法較其他藥物更簡(jiǎn)單、價(jià)格低且副作用少更而適合用于長(zhǎng)期治療。

盡管近年來關(guān)于AIs治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的研究數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)在下結(jié)論尚不成熟，但是從這5例報(bào)告中[16-21]不難看出，AIs能有效改善絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀，且明顯縮小異位病灶體積，為此，AIs不失成為手術(shù)禁忌者的一線和手術(shù)復(fù)發(fā)者的二線治療手段。

現(xiàn)階段研究芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的時(shí)間周期較短，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間治療的療效、不良反應(yīng)及停藥后復(fù)發(fā)等問題尚不清楚，并且AIs對(duì)育齡期婦女生育功能的影響也有待進(jìn)一步研究。所以，在AIs廣泛應(yīng)用于臨床之前，還需要從大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲取更多的數(shù)據(jù)支持。

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