鼻咽癌放化綜合治療進(jìn)展

高健全

(梧州市紅十字會醫(yī)院腫瘤科，廣西 梧州 543002)

鼻咽癌的病理類型中90%以上為低分化鱗癌或未分化癌，對放、化療敏感。早期患者單純放療即可取得較好的療效，5年生存率達(dá)90%以上，但患者初診時頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達(dá)60%～85%，Ⅲ、Ⅳ期病例占70%左右，單純放療的治療效欠佳，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～50%，5年生存率僅為20%～30%[1]。如何提高中期鼻咽癌患者的生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率已成為目前研究的難點和熱點，對這部份患者采用放、化療相結(jié)合的綜合治療方式已是共識。本文就目前鼻咽癌的放、化綜合治療的情況綜述如下：

1 新輔助化療

新輔助化療是指在放療前使用的化療，其優(yōu)點在于：(1)放療前患者營養(yǎng)狀況良好，腫瘤血供良好，患者對化療具有較高的耐受性，此時的腫瘤對化療敏感性高；(2)化療后可減少腫瘤的體積，改善血供，增強(qiáng)放療的敏感性；(3)理論上可殺滅遠(yuǎn)處組織器官潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。高劍銘等[2]對接受2個周期DF方案誘導(dǎo)化療的88例局部晚期鼻咽癌與接受單純根治性放療的538局部晚期鼻咽癌患者進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示，單純根治性放療組1年、3年、5年生存率分別為81.34%、62.26%和51.90%；無瘤生存率分別為79.97%、58.03%和45.96%，誘導(dǎo)化療組1年、3年、5年生存率分別為84.57%、67.68%、和59.03%；無瘤生存率分別為82.41%、64.56%和55.00%，考慮分期因素后，兩組間生存狀況和無瘤生存狀況差別顯著，誘導(dǎo)化療組優(yōu)于單純放療組(P＜0.05)，相對于Ⅲ期患者，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。相對于Ⅳa期患者，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。2005年Chua等[3]對2個Ⅲ期臨床試驗做一項Meta分析，結(jié)果顯示新輔助化療(DDP+BLM+5-Fu/DDP+EPI)結(jié)合放療與單純放療相比較，兩組5年無復(fù)發(fā)生存率分別為63.5%vs 58.1%(P=0.029)，顯示出新輔助化療可明顯提高局部控制率；而該分析同時顯示兩組患者5年總生存率分別為61.9%vs 58.1%(P=0.037)；7年總生存率分別為57.2%vs 48.0%(P=0.092)，顯示出新輔助化療有提高總生存率的趨勢。國內(nèi)學(xué)者張娜等[4]對10個臨床隨機(jī)對照試驗做一項Meta分析，結(jié)果表明，部分新輔助化療+放療能提高鼻咽癌患者5年總生存率，部分不能。所有新輔助化療+放療均能提高患者5年無瘤生存率，降低5年局部復(fù)發(fā)率和5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，尚有研究[5-6]顯示新輔助化療能提高局部晚期鼻咽癌患者的局部控制率，但大多數(shù)研究結(jié)未顯示出遠(yuǎn)期獲益，且新輔助化療延長了放療時間，導(dǎo)致療效降低，免疫功能也因此下降，故不提倡常規(guī)做新輔助化療。

2 同期放化療

同期放化療是指放療與化療同步進(jìn)行，其應(yīng)用的理論依據(jù)在于化療可直接殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積；且化療可使細(xì)胞周期時相同步化，以增加腫瘤對放療的敏感性；化療還可干擾腫瘤細(xì)胞的亞致死損傷的修復(fù)。目前同期放化療可以提高鼻咽癌患者的生存率已得到了公認(rèn)。Lin等[7]將284例Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者分為兩組，其中同期放化療組141例，單純放療組143例，化療方案為放療第1、5周采用較低劑量的PF方案(DDP 20 mg/m2，5-Fu 400 mg/m2，96 h連續(xù)灌注)化療。結(jié)果顯示，同期放化療組和單純放療組5年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為71.6%vs 53.0%(P=0.0012)和72.3%vs 54.2%(P=0.0022)，兩組局部控制率分別為89.3%vs 72.6%(P=0.0009)，得出的結(jié)論為同期放化療可提高鼻咽癌的局部控制率和生存率。Chan等[8-9]將284例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為同期放化療組和單純放療組，同期放化療組在放療期間接受每周1次(共8次)的DD P40 mg/m2化療，結(jié)果顯示，兩組患者的5年無進(jìn)展生存率和總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但同期放化療組T3、T4期患者的無進(jìn)展生存率和總生存率較單純放療組有所提高，風(fēng)險比分別為0.53和0.51(P＜0.05)。國內(nèi)黃曉東等[10]將153例局部晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為同期放化療組和單純放療組，同期化療的方案為泰素25 mg/m2或順鉑30 mg/m2，每周1次，共6～8次，兩組放療方案相同。結(jié)果顯示，實驗組和對照組2年總生存率、無瘤生存率、無局部復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在Ⅲ期患者中，同期放化療組2年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為96.9%，顯著高于單純放療組的78.9%(P=0.034)。也有學(xué)者采用非常規(guī)分割放療同步化療治療鼻咽癌，湛永滋等[11]采用加速分割放療同步卡培他濱化治療晚期鼻咽癌，結(jié)果顯示，5年生存率實驗組顯著高于常規(guī)分割放療組(63.5%vs 41.3%，P＜0.05)，局部復(fù)發(fā)率實驗組顯著低于常規(guī)分割放療組(17.1%vs 36.5%，P＜0.05)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率實驗組顯著低于常規(guī)分割放療組(19.5%vs 41.5%，P＜0.05)，但實驗組的毒素反應(yīng)顯著高于常規(guī)分割放療組(P＜0.05)。也有學(xué)者對同期放化療的治療效果持不同觀點，傅敬忠等[12]采用每周兩次小劑量順鉑同期放化療局部晚期鼻咽癌的研究結(jié)果顯示，同期放化療與單純放療相比較并不能提高遠(yuǎn)期無進(jìn)展生存率和總存率。但總的來說，現(xiàn)有大多數(shù)研究結(jié)果顯示同期放化療可以提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率和總生存率。理論上，由于放療化療毒副作用的疊加，急性毒副性反應(yīng)必然會加重，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的研究表明[13]，同期放化療的急性毒性反應(yīng)顯著增加，同期放化療組中斷放療的比例顯著高于單純放療組，但多數(shù)患者可以耐受。故在治療過程中應(yīng)考慮患者耐受性的情況，加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療，及時妥善處理急性毒副反應(yīng)，以避免中斷放療的發(fā)生。

3 輔助化療

輔助化療是指放療后使用的化療，其目的在于殺死放療后局部區(qū)域殘留的腫瘤細(xì)胞及全身潛在的轉(zhuǎn)移灶。Chi等[14]將157例Ⅳ期(M0)鼻咽癌患者隨機(jī)分為放療+輔助化療組和單純放療組，輔助化療為放療結(jié)束后每周24 h灌注(DDP20 mg/m2+5-Fu 2 200 mg/m2+CF 120 mg/m2)，共9周期，在可評價的154例患者分析顯示，兩組的5年局部無復(fù)發(fā)生存率(54.4%vs49.4%)、局部區(qū)域無復(fù)發(fā)率(49.4%vs51.3%)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(59.6%vs 58.4%)和總生存率(54.4%vs60.5%)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。放療+輔助化療組中、重度急性毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單純放療組，該組有6例患者發(fā)生致死性急性毒性反應(yīng)。Prasad等[15]對91例Ⅲ、Ⅳ期(AJCC1998分期)鼻咽癌患者采用根治性放療+3周期的輔助化療(DDP100mg/m2d1+5-Fu1000mg/(m2·d)d1～4)，結(jié)果顯示 5年總生存率為80.1%，5年無進(jìn)展生存率為76%，局部控制率為85%，結(jié)果令人鼓舞。國內(nèi)劉麗琴等[16]將164例N2～3期鼻咽癌患者隨機(jī)分為單純放療組和放療后輔助化療組，輔助化療組的患者在放療結(jié)束后進(jìn)行了3～6周期的化療，病理類型為鱗癌的患者采用PF(DDP+5-Fu)方案，而未分化癌患者采用EP(DDP+Vp-16)方案，結(jié)果顯示。N2～3期鼻咽癌(鱗癌)患者中，單純放療組和放療后輔助化療組5年生存率分別為45.2%vs 63.8%(P＜0.05)，提示對N2～3期鼻咽癌(鱗癌)患者放療后輔助化療可以提高5年生存率。目前對于輔助化療能否提高遠(yuǎn)期生存率，能否降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率尚有不同意見，洪明晃等[17]通過綜合分析，認(rèn)為對N2～3期鼻咽癌患者不應(yīng)盲目做輔助化療，應(yīng)先考慮N3、經(jīng)濟(jì)寬裕、年輕、身體好的患者。

4 同期放化療加輔助化療

國際0099號研究第一次表明放療同期每3個周1次高劑量順鉑(DDP 100 mg/m2，3個周期)化療，隨后以每4周1次的輔助化療(DDP 80 mg/m2d1+5-Fu 1 000 mg/(m2·d)d1～4共3 周)，與單純放療相比，可提高31%的3年總生存率[18]。目前NCCN也推薦以DDP為主要化療藥物的同期放化療結(jié)合輔助化療作為治療鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。Wee等[19]采用了與國際0099號研究基本相同的治療方式，將221例Ⅲ、Ⅳ期(1997 AJCC/UICC分期)鼻咽癌患者隨機(jī)分為綜合組和單放組，兩組患者的放療方案相同。綜合組同期化療方案為 DDP 25mg/(m2·d)d1～4，在放療開始的第 1、4、7周用藥，輔助化療為 DDP 20mg/(m2·d)d1～4+5-Fu 1 000 mg/(m2·d)d1～4，在第 11、15、19 周給藥。結(jié)果顯示，單放組和綜合組2年和3年總生存率分別為78%vs 85%和65%vs 80%(P=0.006)，但綜合組患者的依從性較差，有74%的患者未完成全部化療。Lee等[20]同樣采用了與國際0099號研究基本相同的治療方式，該研究的結(jié)果僅顯示了3年局部控制率的顯著提高(93%VS82%，P＜0.01)，而對生存率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均無顯著影響，但綜合組急性和后期毒性反應(yīng)(聽力下降)增加。陳勇等[21]將316例局部晚期鼻咽癌隨機(jī)分為單純放療組(對照組)和同期放、化療聯(lián)合輔助化療組(試驗組)，試驗組在放療期間第周給予1次DDP40mg/m2，連續(xù)7次，放療結(jié)束后采用DDP80mg/m2，d1，5-Fu 1 000 mg/m2d1～5，1 次/4周，共3 個周期。結(jié)果顯示，試驗組和對照組兩年總生存率、無瘤生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率分別為 89.8%vs 79.7%(P=0.003)、84.6%vs 72.5%(P=0.001)、86.5%vs 78.7%(P=0.024)及 98.0%vs 91.9%(P=0.007)。趙元華等[22]的研究也顯示出同期放化療加輔助化療能提高鼻咽癌中晚期鼻咽癌的無瘤生存率和總生存率。

5 新輔助化療加同期放化療

Rischin等[23]的研究表明，對鼻咽癌患者采用新輔助化療加同期放化療有助于改善患者的無進(jìn)展生存率和(或)總生存率，且耐受性優(yōu)于同期放化療后的輔助化療。黃培鈺等[24]將400例局部晚期(92分期)鼻咽癌隨機(jī)分為新輔助化療加同期化放療和新輔助化放療兩組，兩組接受相同的新輔助化療方案：兩個周期的 FUDR[750 mg/(m2·d)d1～5]+CBP(AUC=6)，新輔助化療加同期化放療組的患者在放療的第8、28、49天接受AUC=6的化療，結(jié)果顯示，對于T3-4N0-1M0期鼻咽癌，兩組3年總生存率(84.0%vs 85.9%，P=0.780)、無瘤生存率(77.0%vs 72.0%，P＝0.510)、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)率(89.5%vs92.3%，P=0.420)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(84.9%vs77.0%，P=0.210)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對于T1-4N2-3M0期鼻咽癌，兩組3年總生存率(67.4%vs82.2% ，P=0.060)、無瘤生存率(61.5%vs68.0%，P=0.170)、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)率(86.2%vs87.0%，P=0.450)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(66.2%vs 75.6%，P=0.150)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在毒性反應(yīng)中，只有白細(xì)胞減少方面新輔助化療加同期放化療較新輔助化放療嚴(yán)重。Hui等[25]將65例Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌鼻咽癌隨機(jī)分為研究組：多西紫彬醇75 mg/m2+順鉑75 mg/m2新輔助化療2個周期和每周順鉑40 mg/m2的同期化療，設(shè)對照組為每周順鉑40 mg/m2的同期化療。結(jié)果顯示，3年的總生存率研究組顯著高于對照組(94.1%vs 67.7%，P＝0.012)且同期放化療階段的毒副反應(yīng)與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有進(jìn)一步研究的價值。

6 新輔助化療加輔助化療

香港威爾士親王醫(yī)院將82例何氏N3期或N≥4 cm的鼻咽癌患者隨機(jī)分為新輔助化療加輔助化療組和單純放療組，化療組方案為DDP+5-Fu，每3周為1個周期，放療前2個周期，放療后4個周期。77例可供分析，結(jié)果顯示，兩組2年總生存率、無病生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和局部無失敗生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[26]。孫彩萍等[27]將65例局部晚期鼻咽癌分為治療組45例，采用放療前誘導(dǎo)化療1次+根治性放療+輔助化療3～5次；對照組20例，行單純根治性放療，化療方案為 5-Fu 500 mg/m2，d1～3+EPI 60 mg/m2，d1+DDP 30 mg/m2，d1～3；兩組放療方案相同。結(jié)果顯示，治療組與對照組3年無瘤生存率分別為71.0%、35.0%(P＜0.05)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為46.7%、75.0%(P＜0.05)。王鳳明等[28]的研究也表明，誘導(dǎo)化療+輔助化療配合放療的綜合治療可以提高局部晚期鼻咽癌的療效。高云生等[29]通過對77例局部晚期鼻咽癌放療與化療綜合治療的回顧性分析顯示，以順鉑和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療+放療+輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效較單純放療無明顯提高，但可能加重患者聽力的晚期損傷。鑒于目前對新輔助化療加輔助化療的前瞻性研究未顯示出能提高局部控制率和遠(yuǎn)期生存率，故臨床上不推薦新輔助化療加輔助化療作為局部晚期鼻咽癌的常規(guī)綜合治療方法。

7 展望

許多試驗研究顯示，放療加化療綜合治療晚期鼻咽癌有著積極的意義。新輔助化療的作用效果尚有爭議；基本不推薦新輔助化療加輔助化療作為局部晚期鼻咽癌的常規(guī)綜合治療方法。目前以同期放化療的方式治療局部晚期鼻咽癌對改善生存最為肯定，其對總生存率及無進(jìn)展生存率的提高得到了公認(rèn)。至于同期放化療與其他化療方式(新輔助化療、輔助化療)結(jié)合能否優(yōu)于同期放化療目前尚無定論，有待進(jìn)一步研究。不可忽視的是放化療增益的同時，毒副作用也增加，因此降低并發(fā)癥的研究尤為迫切，同時化療藥物的選擇，化療的強(qiáng)度，化療的合適周期，都需要臨床研究來解決。

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