微小RNA與肺癌關(guān)系研究進(jìn)展

張麗楠，李 屹，楊 磊

(1.甘肅中醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000;2.甘肅省腫瘤醫(yī)院，甘肅蘭州730000)

微小RNA(microRNA，miRNA)是大小約22nt的非編碼RNA分子，通常定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn)(fragile site)。miRNA與腫瘤相關(guān)的證據(jù)最早源于染色體13q14在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中缺失的研究［1］。到目前為止，已經(jīng)確認(rèn)與人類腫瘤相關(guān)的miRNA已有幾十種［2］，其在肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌及直腸癌等常見惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用［3］。

1 miRNA的作用機(jī)制

轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控:在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，成熟的miRNA與Agoll等結(jié)合形成誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA－induced silencing complex，PISC)。在PISC內(nèi)，miRNA通過靶基因mRNA的3＇UTR結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)。

遺傳學(xué)調(diào)控:miRNA的表達(dá)，對靠近CpG島的基因影響較大。MiR370作用于白介素－6，收到DNA甲基化酶1及HASJ4442的影響［4］。而miR－34b及miR－34c由于甲基化不足，影響p53相關(guān)基因的功能。MiR－29家族作為抑癌基因，作用于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶DNMT3A和DNMT3B，誘導(dǎo)抑癌基因EHZT、WWOX正常甲基化，從而抑制非小細(xì)胞肺癌的發(fā)展［5］。

miRNA自身表達(dá)的調(diào)控:即miRNA的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism SNP)。有學(xué)者分析了miRNA的多態(tài)性，表明即使在成熟miRNA之外序列堿基的改變也能影響miRNA的生成和功能［6］。let－7與Kras基因3＇結(jié)合位點(diǎn)6(LCS6)的SCP對Kras結(jié)合有很重要的影響，從而對Ras基因表達(dá)產(chǎn)生極大的作用［7］。另有研究發(fā)現(xiàn)，pre－h(huán)as－mir－196中的rs11614913SNP(C－T)改變has－mir－196加工的過程，影響miRNA的成熟和表達(dá)，從而影響非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后和存活［8］。

2 miRNA與肺癌的關(guān)系

miRNA可能成為新的肺癌早期診斷和癌癥進(jìn)程相關(guān)的標(biāo)記物，有助于肺癌的早期診斷和個性化治療［9］。肺癌最重要的癌基因?yàn)镵ras與抑癌基因p53，20% ～30%的肺腺癌中發(fā)現(xiàn)Kras基因有突變現(xiàn)象，而在非小細(xì)胞腺癌中p53失活占50%［10］。與兩個基因相關(guān)的miRNA中，目前研究最清楚的是let－7。let－7家族至少有9個成員。主要通過抑制癌基因Kras、HMGA2、C－myc以及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白 CDC23A、周期蛋白依賴性激酶6和周期蛋白D2［11－13］發(fā)生作用。Let－7表達(dá)下降可導(dǎo)致Ras蛋白增加，誘導(dǎo)內(nèi)源性Kras基因或p53缺失從而影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。缺失p53導(dǎo)致核因子－KB(NF－KB)的轉(zhuǎn)錄因子p56在核內(nèi)積累，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。如果誘導(dǎo)p53回復(fù)表達(dá)，p56則在核內(nèi)消失，則可使腫瘤進(jìn)程延緩［14］。

3 miRNA研究進(jìn)展

目前發(fā)現(xiàn)的與肺癌相關(guān)的miRNA主要是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、癌基因、抑癌基因和細(xì)胞凋亡發(fā)生作用。而最新研究發(fā)現(xiàn)，與以往miRNA調(diào)控靶基因的作用機(jī)制不同，miRNA也可以作用于靶 mRNA 的5＇－UTR 而促進(jìn)該基因的翻譯［15－16］。還有報道，miRNA還可以作用于mRNA的蛋白編碼區(qū)抑制該基因的翻譯［17］。

此外，據(jù)美國國立癌癥研究所的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA也與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感程度有關(guān)［18］。

4 小結(jié)

現(xiàn)今，研究血中miRNA的差異表達(dá)及其表達(dá)譜的變化與腫瘤間的相互關(guān)系已經(jīng)成為廣大學(xué)者的關(guān)注焦點(diǎn)［19－21］，而其成果將為未來腫瘤疾病的診斷和治療帶來巨大的影響。

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