中藥防治腎纖維化研究進(jìn)展

李文麗，胡洪貞，李 偉(指導(dǎo))

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院2009級(jí)碩士研究生，山東濟(jì)南250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南250011)

腎纖維化(包括腎小球硬化、腎間質(zhì)硬化及腎血管硬化)是指腎臟在各種致病因素如炎癥、損傷等作用下的病理修復(fù)反應(yīng)［1，2］，其實(shí)質(zhì)為成纖維細(xì)胞的增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過(guò)度積聚及腎功能進(jìn)行性的下降。西醫(yī)目前用TGF－β1抗體、激素、干擾素、ACEI等抗纖維化，但療效不太滿(mǎn)意［3］。腎纖維化屬中醫(yī)“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格”、“虛勞”等范疇［4］，近年來(lái)用單味中藥及其提取物和中藥復(fù)方治療取得較好療效，綜述如下。

1 單味中藥

大黃:其活性成分大黃酸、大黃素能有效防治慢性腎衰竭。王曉玲等［5］在人腎纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，采用3H－TdR摻入法和FLISA方法分別檢測(cè)了不同濃度大黃素誘導(dǎo)下人腎成纖維細(xì)胞的增殖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃素明顯抑制人腎成纖維細(xì)胞分裂增殖。大黃酸能逆轉(zhuǎn)TGF－β1誘導(dǎo)的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成。并能通過(guò)下調(diào)核因子κВ(能誘導(dǎo)多種炎性反應(yīng)啟動(dòng)因子表達(dá))、Caspase－3活性，減輕RTEC凋亡［6］。同時(shí)，還可阻止 TGF－β1誘導(dǎo) RIFS增殖，并抑制TGF－β1激活RIFS以及拮抗其導(dǎo)致的纖維連接蛋白(FN)的表達(dá)與合成［7］。

丹參:楊氏［8］觀(guān)察了丹參注射液對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增殖及分泌白細(xì)胞介素－6(IL－6)，Ⅳ型膠原的影響，認(rèn)為丹參注射液抗腎小球硬化的機(jī)理可能為抑制系膜細(xì)胞增殖及抑制ECM的合成。林瓊真等［9］在丹參對(duì)大鼠梗阻性腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)α－SMA的表達(dá)明顯減少，提示丹參可能通過(guò)抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化而起到延緩腎間質(zhì)纖維化的作用。

黃芪:陳清江等［10］認(rèn)為，黃芪可通過(guò)下調(diào)血管緊張素Ⅱ活性，減輕RIFS增殖和TGF－β1分泌。楊蓉等［11］發(fā)現(xiàn)，黃芪可使腎小管間質(zhì)TGF－β1及βig－h(huán)3(TGF－β1的下游分子及活化指標(biāo)，現(xiàn)證實(shí)其為一種ECM成分)蛋白和mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，從而延緩RIF進(jìn)展。牟娜等［12］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪含藥血清可顯著刺激細(xì)胞表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，而肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可降低TGF－β1的表達(dá)，從而促進(jìn)ECM的降解，而起到抗纖維化的作用。

雷公藤:許晨等［13］對(duì)自發(fā)性狼瘡腎炎小鼠模型腹腔注射雷公藤紅素，并測(cè)定24h尿蛋白，Ⅰ、Ⅳ型膠原，MMP－2，TIMP－2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能抑制小鼠蛋白的產(chǎn)生，增加腎組織中MMP－2，而減?、瘛ⅱ粜湍z原及TIMP－2及TGF－β1表達(dá)改善小鼠組織學(xué)病變并提高其生存率，表明雷公藤紅素對(duì)狼瘡模型的腎小球硬化有明顯保護(hù)作用。

紅花:丁躍玲等［14］發(fā)現(xiàn)單味紅花對(duì)損傷的腎小管上皮細(xì)胞有明顯保護(hù)作用，從而可減輕RIF，其機(jī)制與抑制TGF－β1、蛋白和mRNA及c－fos基因表達(dá)有關(guān)。

此外，冬蟲(chóng)夏草、絞股藍(lán)、三七、川芎等也有防治腎纖維化的作用。

2 中藥復(fù)方

益腎軟堅(jiān)散:由黃芪、當(dāng)歸、丹參、炙鱉甲、蟲(chóng)草菌絲等組成?？百O璞等［15］體外研究證實(shí)，其含藥血清可下調(diào)人RIFS及RTEC的TGF－β1，CTGF、TIMP－1蛋白質(zhì)及 mRNA 高表達(dá)，從而拮抗AA導(dǎo)致的ECM蓄積，但對(duì)纖溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)無(wú)明顯影響。之后通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)再次證實(shí)，該方可通過(guò)下調(diào)腎組織包括PAI－1在內(nèi)的上述指標(biāo)高表達(dá)，改善CAAN 的 RIF［16］。

抗纖靈顆粒劑:抗纖靈顆粒劑具有抑制成纖維細(xì)胞增殖及其分泌FN、IV型膠原的作用，可減少纖維組織增生，抑制腎組織TNF－α、PDGF的 mRNA表達(dá)，降低血清 TNF－α，減少TNF－α、PDGF對(duì)腎組織細(xì)胞的增生作用，從而減輕腎小球和間質(zhì) ECM的沉積，改善腎臟纖維化，延緩腎功能的惡化［17－19］。

腎舒膠囊:腎舒膠囊含藥血清可明顯抑制人系膜細(xì)胞增殖及其分泌TNF－α、FN?？赡芡ㄟ^(guò)抑制ECM增殖及TNF－α等炎癥介質(zhì)分泌而防治腎小球硬化［20］。

黃芪當(dāng)歸合劑:黃芪當(dāng)歸合劑可通過(guò)抑制腎小管轉(zhuǎn)分化、下降ECM的主要成分、下調(diào)TGF61、CTGF表達(dá)等途徑，改善腎間質(zhì)纖維化［21］，且能降低UUO大鼠a－SMA陽(yáng)性表達(dá)的腎小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)面積［22］。

腎絡(luò)通:丁躍玲等［23］觀(guān)察中藥腎絡(luò)通對(duì)單側(cè)腎切除加重復(fù)阿霉素注射誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)纖維化大鼠增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和TGF－β1的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能及腎組織病理變化明顯改善，PCNA和TGF－β1蛋白表達(dá)明顯減少。提示作用機(jī)制之一可能是抑制細(xì)胞增殖，減少TGF－β1表達(dá)，進(jìn)而減輕腎間質(zhì)纖維化，延緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)展。此外，腎絡(luò)通能減少TIMP－1mRNA及其蛋白質(zhì)的分泌，延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展［24］。

3 小結(jié)

中藥具有確切的抗腎纖維化作用，并且其作用是多環(huán)節(jié)、多靶位、多途徑的，這為研究開(kāi)發(fā)抗腎纖維化更有效的中藥方劑指明了方向。但是，中藥復(fù)方的研究尚缺乏系統(tǒng)性，如藥物配伍、藥物劑量、治療時(shí)間窗等。此外，還應(yīng)堅(jiān)持“整體觀(guān)念，辨證論治”思想，結(jié)合現(xiàn)代化的科技成果研制新型藥物，以適應(yīng)治療需求。

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