許金紅，劉曉云，宋建國

高血壓及其所引起的心血管系統(tǒng)疾病仍是威脅人類健康的常見病、多發(fā)病。制訂合理、有效的臨床用藥方案，一直是高血壓治療中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。傳統(tǒng)的降壓方案，一般未考慮患者血壓波動(dòng)的周期性變化以及藥物效應(yīng)和藥動(dòng)學(xué)的節(jié)律性變化，因而難以達(dá)到理想的降壓效果。近年來，在高血壓治療方案設(shè)計(jì)中，引入“時(shí)間”因素，即根據(jù)人體的生物節(jié)律以及疾病發(fā)作和藥物作用的相關(guān)節(jié)律，選擇合理的用藥時(shí)間進(jìn)行治療已成為熱點(diǎn)。時(shí)間治療原則為制訂合理降壓用藥方案提供了新的思路與新途徑。

1 血壓調(diào)節(jié)的時(shí)間生物學(xué)特性

血壓評(píng)估方法可以用公式:(BP覺醒-BP睡眠)/BP覺醒 ×100%。該值大于10%，為杓狀(Dipper);大于20%為超杓狀(Extreme-dipper);小于10%為非杓狀(Non-dipper);不降反升者為反杓狀(Inverted-dipper)。正常人血壓有30%屬于非杓狀。非杓狀高血壓患者夜間血壓顯著高于常人，且與臟器損傷呈平行趨勢。惡性高血壓患者非杓狀者比例更高，有些甚至出現(xiàn)反杓狀。

此外，人類血壓波動(dòng)尚存在以周和月為單位的周節(jié)律和月節(jié)律。有充分的證據(jù)表明，包括人類在內(nèi)的各種生命現(xiàn)象，不僅有嚴(yán)格的空間規(guī)律，也有嚴(yán)格的時(shí)間規(guī)律。人類的血壓等心血管系統(tǒng)即存在時(shí)間的周期節(jié)律。因而，降壓治療應(yīng)當(dāng)充分考慮這一因素。

2 評(píng)價(jià)降壓藥物療效的新指標(biāo)

降壓藥物的選擇，除應(yīng)能有效改善患者血壓調(diào)節(jié)功能異常之外，還應(yīng)能有針對性地對24 h中血壓過度升高的時(shí)間段降壓。近年來，從時(shí)間藥理學(xué)角度評(píng)價(jià)降壓藥物的新指標(biāo)，即降壓作用的谷/峰比(T/P值)。理想的降壓藥T/P值應(yīng)大于50%。常見降壓藥多數(shù)符合該比值，但個(gè)別藥物如卡托普利等［1］T/P值較低，用于重癥患者時(shí)，需與他藥聯(lián)用。

常用降壓藥均能有效降低心肌梗死清晨發(fā)作峰值。長期服用阿司匹林，其血小板抑制作用在清晨用藥療效最好，起床后12h用藥療效最差［2］。因此，根據(jù)生活規(guī)律選擇用藥時(shí)間，是提高心血管疾患療效的重要途徑。清晨血壓升高是導(dǎo)致其他心腦血管疾病的原因，患者寢前給予多沙唑嗪，可抑制次日清晨血壓升高，不致于出現(xiàn)夜間超杓型副作用。由于此類藥物在α-受體處于高度敏感時(shí)作用更明顯，故對清晨交感亢進(jìn)狀態(tài)下的血壓升高效果更好。此外，人類的凝血系統(tǒng)也有明顯的晝夜節(jié)律，午前血栓形成能力亢進(jìn)而午后則纖溶能力增強(qiáng)。心絞痛、腦梗死、肺栓塞及蛛網(wǎng)膜下腔出血多發(fā)生于午前，也與此節(jié)律相關(guān)。而抗凝藥如肝素、華法林在午前用藥，作用更顯著。

3 常用降壓藥物的時(shí)間用藥方案

近年，對各類降壓藥的時(shí)間藥理學(xué)特性的研究有了長足的進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上，提出了一些時(shí)間用藥方案?，F(xiàn)對常用的一線降壓藥的擇時(shí)用藥方案，簡介如下。

3.1 利尿藥 此類藥物作用較弱，臨床多用于輕中度高血壓患者或與其他藥物聯(lián)合用藥治療各型高血壓患者。有資料顯示［3］，利尿藥不僅影響鹽敏感性高血壓患者血壓杓型晝夜節(jié)律，且能使非杓型血壓節(jié)律轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?，從而降低患者的臟器損害。已經(jīng)證實(shí)［4］，氫氯噻嗪于7:00、呋塞米于10:00服用，較其他時(shí)間用藥作用強(qiáng)。吲達(dá)帕胺以9:00～10:00或14:00～16:00服用為宜［1］。

3.2 β-受體阻滯劑 此類藥物可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能，降低心率、心臟耗氧量，增加外周阻力。親脂性β-受體阻滯劑普萘洛爾、布拉洛爾、氧烯洛爾等易積聚在肺、腦組織中;而親水性的如索他洛爾、阿替洛爾等幾乎不能通過血腦屏障，在心臟和肌肉組織中濃度較高。研究表明［5］，無論是親脂性或親水性β-受體阻滯劑，都不影響血壓晝夜節(jié)律模式。但普萘洛爾生物利用度個(gè)體差異較大，白晝用藥Cmax較高，Tmax較短，適用于夜間用藥。美托洛爾則以9:00～10:00或14:00～16:00用藥為宜［1］。部分激動(dòng)劑吲哚洛爾可能增加患者夜間心率，應(yīng)引起重視。

3.3 鈣通道拮抗劑 此類藥物的藥動(dòng)學(xué)晝夜差異的臨床研究相對較多。在健康志愿者中，硝苯地平白晝口服用藥比晚上 Cmax高，Tmax短［6-9］。緩釋型硝苯地平藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不受用藥時(shí)間的影響。緩釋型維拉帕米白晝用藥Cmax較高，Tmax較低。硝苯地平靜脈注射藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未見晝夜差異，表明胃腸道機(jī)制可能與硝苯地平口服的時(shí)間藥動(dòng)學(xué)相關(guān)。已知硝苯地平主要通過被動(dòng)擴(kuò)散吸收，胃排空和胃腸道灌流量的晝夜差異，導(dǎo)致藥物晝夜吸收不同。因夜間胃排空時(shí)間延長，且深夜或清晨胃腸道灌流量明顯大于夜間，這解釋了硝苯地平早上服用Cmax升高，Tmax縮短的原因。

在臨床應(yīng)用方面，Hermida等證實(shí)［10］，睡前服用硝苯地平，約有41.5%患者血壓平穩(wěn)下降，而心率保持不變。硝苯地平控釋片對老年非杓型高血壓患者，夜間服用可較好地糾正高負(fù)荷血壓，并維持正常晝夜節(jié)律，表明睡前用藥比其他時(shí)間服用效果更大［11］。Hermida 等也證實(shí)［12］，高血壓患者服用伊拉地平，睡前服用降壓藥更有效。近年來，一些根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)原理設(shè)計(jì)的時(shí)間治療藥物(Chronodrugs)問世，使時(shí)間治療進(jìn)入新階段。維拉帕米控釋劑(COER-24)，綜合應(yīng)用緩釋、控釋工藝，使用藥后4 h血藥濃度緩慢上升，10 h達(dá)峰值?；颊哂谌胨胺靡黄纯捎行Э刂拼稳涨宄垦獕荷甙Y狀［13］。經(jīng)與氨氯地平進(jìn)行的雙盲試驗(yàn)證實(shí)，該療法可使患者心肌缺血發(fā)作減少，并使患者心率、心率-收縮壓乘積及血壓-心率乘積等各項(xiàng)指標(biāo)顯著改善。同類藥物地爾硫艸卓緩釋劑，也可使血藥濃度峰值在10 h出現(xiàn)，睡前用藥，可有效降低清晨血壓升高［13］。

3.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEⅠ) 此類藥物競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ，使血壓下降。此外，此類藥物尚可繼發(fā)性減少去甲腎上腺素釋放，并能改善醛固酮介導(dǎo)的水、鈉潴留作用。Nishant等研究顯示［14］，單次或多次服用依那普利，白晝用藥Cmax較低，Tmax較短，易引起干咳;晚間服用能減少咳嗽次數(shù)和強(qiáng)度，耐受性較好。對非杓型高血壓患者選用該藥，有利于使非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹?而對杓型高血壓患者服用該藥，則有利于降低清晨血壓高峰，減少心血管事件的發(fā)生率。田志明等［15］對比了培哚普利片清晨和午后服藥結(jié)果，午后服藥能獲得24h平穩(wěn)降低血壓，且能顯著改變血壓晝夜節(jié)律，較早逆轉(zhuǎn)患者左室肥厚的病理改變。說明午后服藥能更好地降低夜間血壓，糾正紊亂的晝夜節(jié)律。這可能是由于培哚普利午后服藥后，其降壓作用持續(xù)時(shí)間恰好與夜間患者血壓升高時(shí)間一致有關(guān)。卡托普利片清晨1次口服為好［1］。對非杓型高血壓患者，苯那普利10 mg早、晚2次服用，能更好地降低夜間血壓，改變血壓晝夜節(jié)律，從而保護(hù)靶器官，防止心腦血管意外的發(fā)生［15］。

3.5 血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑 對同類藥物氯沙坦、纈沙坦及替米沙坦的比較性研究證實(shí)［16］，替米沙坦的T/P值較大且SI(平滑指數(shù))也較大，表明該藥在同類藥物中有較大優(yōu)勢。但在另一項(xiàng)研究中［17］，對缺血性腦卒中患者服用替米沙坦治療2.5年，并不能明顯減少患者腦卒中等心血管時(shí)間復(fù)發(fā)率，也不能降低患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。王凱吾等［18］單用厄貝沙坦后，患者收縮壓的T/P為(88.3% ±19.0%)，舒張壓的T/P為(90.5% ±18.7%)，降壓的T/P比率均大于50%。表明厄貝沙坦能有效控制輕、中度高血壓患者夜間和清晨血壓急劇快速上升，達(dá)到平穩(wěn)控制24 h血壓、保護(hù)靶器官的作用。

3.6 其他降壓藥 夜間單劑量服用α-受體拮抗劑多沙唑嗪，可降低患者晝夜收縮壓和舒張壓，且對清晨血壓降壓作用最大［19］。這是由于清晨時(shí)相交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)，此時(shí)阻斷α-腎上腺素受體，能夠更加有效地減少外周阻力，該結(jié)果也表明，α-腎上腺素受體介導(dǎo)對血壓調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。

胍乙啶在清晨服藥作用更強(qiáng)，也更易引起直立性低血壓;午后服用相同劑量，則療效降低，不能有效降低血壓［20］。所以，午前用藥應(yīng)減少用量;午后則需增加劑量。復(fù)方利血平氨苯喋啶片午后服藥，不僅能24h平穩(wěn)降壓，且能顯著改善血壓晝夜節(jié)律模式，達(dá)到保護(hù)靶器官的目的。

4 結(jié)語

因?yàn)檠獕旱臅円构?jié)律特征及機(jī)體節(jié)律對藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用特點(diǎn)，制定最佳給藥方案，除合理選擇藥物品種、用藥劑量外，擇時(shí)用藥也尤為重要。一般情況下，原發(fā)性高血壓患者(杓型)夜間血壓下降明顯，抗高血壓藥物應(yīng)早晨服用。繼發(fā)性高血壓患者(或非杓型)晚上服用可能更有利于血壓下降。藥物作用的高峰往往與副作用有關(guān)。然而，這仍然需要進(jìn)一步研究(至少白天服用對比晚上服用)，通過監(jiān)測藥物代謝動(dòng)力學(xué)，最后給出關(guān)于時(shí)間藥物治療方案。目前，仍然存在的問題是，在特定的晝夜時(shí)間上，藥物劑量能否有效降低血壓，減少副作用發(fā)生，保護(hù)靶器官功能。

隨著科技發(fā)展，藥物釋放系統(tǒng)繼緩釋、控釋制劑和靶向制劑后，定時(shí)釋放技術(shù)(又稱脈沖釋放技術(shù)，即根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果)的應(yīng)用和推廣在高血壓的時(shí)間治療方面將顯示重要價(jià)值。

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