周 麗，張永忠*

(1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；3.教育部大豆生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150030)

黃豆苷元神經(jīng)保護(hù)作用研究進(jìn)展

周 麗1，張永忠2,3,*

(1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；2.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150030；3.教育部大豆生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150030)

黃豆苷元是大豆異黃酮的3種苷元中的一種，具有多種生物學(xué)活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查表明黃豆苷元對(duì)更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、乳腺癌、前列腺癌等具有防治作用。近來黃豆苷元的神經(jīng)保護(hù)作用也日益受到重視。故本文對(duì)黃豆苷元神經(jīng)保護(hù)方面的作用及其機(jī)理進(jìn)行綜述。

黃豆苷元；神經(jīng)保護(hù)；作用機(jī)理

大豆中存在的大豆異黃酮(soy isoflavones)共有12種，可以分為3類，即黃豆苷類(daidzin groups)、染料木苷類(genistin groups)和黃豆黃素苷類(glycitin groups)，分別以游離型、葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型、丙二酰基葡萄糖苷型4種形式存在[1]。游離型大豆異黃酮苷元有3種：染料木黃酮(genistein)、黃豆苷元(daidzein)和黃豆黃素(glycitein)。染料木黃酮(genistein)是染料木苷類的苷元，具有多種生物活性和生理功能。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所于1996年已將染料木黃酮列入腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物臨床發(fā)展計(jì)劃之中，主要預(yù)防目標(biāo)是乳腺癌和前列腺癌[2]。它能抗氧化、消炎，有弱雌激素活性，對(duì)更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、心血管疾病等均有防治作用[3-7]。國(guó)外一直應(yīng)用染料木黃酮進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。染料木黃酮和黃豆苷元二者在化學(xué)結(jié)構(gòu)上只差一個(gè)羥基，但是在雌激素活性和與雌激素受體親和力方面，染料木黃酮都要強(qiáng)于黃豆苷元。由于染料木黃酮的生理活性相對(duì)較強(qiáng)，在抗腫瘤方面作用顯著，因此長(zhǎng)期以來人們對(duì)染料木黃酮的研究較多而對(duì)黃豆苷元的關(guān)注相對(duì)較少。但是近年來不斷有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明黃豆苷元具有神經(jīng)保護(hù)作用。2010年伯克康奈爾醫(yī)學(xué)研究所、紐約亨特學(xué)院生物系等8所重要研究機(jī)構(gòu)對(duì)含有2000種美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)許可使用的藥物、天然產(chǎn)物和其他生物活性化合物的藥物庫(kù)進(jìn)行了篩選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明黃豆苷元能夠促進(jìn)神經(jīng)元的保護(hù)和再生[8]。此外，黃豆苷元對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元在谷氨酸興奮性中毒[9]和氧/葡萄糖剝奪模型中均有保護(hù)作用[10]。關(guān)于黃豆苷元對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用等研究在國(guó)內(nèi)還未見報(bào)道。因此，本文對(duì)有關(guān)黃豆苷元神經(jīng)保護(hù)方面的作用進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)述其作用機(jī)理。

1 黃豆苷元簡(jiǎn)述

1.1 黃豆苷元的雌激素活性

黃豆苷元，化學(xué)名稱4＇,7-二羥基異黃酮，相對(duì)分子質(zhì)量254，為無色片狀結(jié)晶，是苷元形式的大豆異黃酮，廣泛存在于豆科植物中。它同時(shí)也是葛根異黃酮的重要成分之一[11]。由于黃豆苷元和染料木黃酮在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與哺乳動(dòng)物內(nèi)源雌激素——雌二醇相似，都具有雌激素的活性基團(tuán)——二酚羥基，且功能基團(tuán)在分子中的位置接近雌二醇，可與雌激素受體(e s t r o g e n receptor，ER)結(jié)合發(fā)揮弱雌激素樣作用，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能有調(diào)節(jié)作用，因此被稱為植物雌激素。

黃豆苷元和染料木黃酮二者在結(jié)構(gòu)上只差一個(gè)羥基，但是前者的雌激素活性僅為后者的1/10，為雌二醇的1/10000到1/50000，這表明化學(xué)結(jié)構(gòu)上的微小差別可能對(duì)異黃酮的活性產(chǎn)生很大的影響[12]。黃豆苷元對(duì)人體的雌激素水平具有雙向調(diào)節(jié)作用，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平低于正常時(shí)，它可發(fā)揮雌激素樣活性，臨床上利用這一作用治療更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松等疾??；而當(dāng)體內(nèi)雌激素水平高于正常時(shí)，則表現(xiàn)出抗雌激素作用，與內(nèi)源雌激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素受體，使雌二醇不能再被結(jié)合發(fā)揮雌激素作用，從而避免了雌激素對(duì)靶細(xì)胞的過度刺激，臨床上應(yīng)用這一機(jī)理治療乳腺癌、前列腺癌等與激素相關(guān)的癌癥[13]。

1.2 黃豆苷元的代謝產(chǎn)物

在植物中，異黃酮大多以7-β-D葡萄糖苷和6＇＇-O-丙二酰葡萄糖苷的形式存在。這些糖苷形式的異黃酮在腸道內(nèi)酶的作用下水解，將其中的苷元釋放出來，其中一部分通過腸內(nèi)細(xì)菌進(jìn)行還原代謝。黃豆苷元的典型細(xì)菌代謝產(chǎn)物是二氫黃豆苷元(dihydro-DAI)、O-去甲安哥拉紫檀素(O-desmethylangolensin)和雌馬酚(equol)。其中雌馬酚是黃豆苷元細(xì)菌代謝的最主要的產(chǎn)物，也是細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化的最終代謝產(chǎn)物。它具有雌激素活性，對(duì)雌激素受體β(ERβ)的親和性與染料木黃酮的相似，大約為17-β雌二醇的1/200[14]。據(jù)研究雌馬酚誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的能力比任何其他異黃酮都要強(qiáng)，其抗氧化活性也明顯高于其他異黃酮，對(duì)黃豆苷元發(fā)揮的活性起著重要作用。然而并非所有攝取大豆食品或黃豆苷元的健康成年人都能在體內(nèi)產(chǎn)生雌馬酚，這個(gè)還原代謝是由結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌介導(dǎo)的，只有大約53%的人是“雌馬酚-產(chǎn)生者”，這取決于體內(nèi)腸道菌群產(chǎn)生的酶的活力。上述那些細(xì)菌代謝產(chǎn)物和沒有被細(xì)菌生物轉(zhuǎn)化的黃豆苷元進(jìn)入腸壁組織，經(jīng)葡萄糖酸化后釋放入血液并轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在肝臟中與葡萄糖醛酸和硫酸鹽進(jìn)行化合，然后將合成物分泌到尿和膽汁中，膽汁代謝物進(jìn)入肝腸循環(huán)[15]。

據(jù)近來報(bào)道[16]黃豆苷元和染料木黃酮除了有細(xì)菌還原和合成代謝外，在人和小鼠中還會(huì)發(fā)生氧化代謝。通過對(duì)攝入富含大豆飲食的志愿者的尿液進(jìn)行分析，在其中發(fā)現(xiàn)了3種氧化的黃豆苷元代謝產(chǎn)物，分別是6,7,4＇-三羥基異黃酮、7,3＇,4＇-三羥基異黃酮和 6,7,3＇,4＇-四羥基異黃酮，還有兩種染料木黃酮的氧化產(chǎn)物。這些大豆異黃酮的氧化代謝產(chǎn)物的活性還有待更深入的研究。

2 黃豆苷元的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)理

2.1 黃豆苷元是精氨酸酶1(arginase1，Arg1)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)物，能夠有效克服軸突生長(zhǎng)的髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)抑制

對(duì)于中風(fēng)和脊髓損傷理想的治療方法，應(yīng)該是具有促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的存活和再生雙重作用的，損傷后的功能恢復(fù)需要克服包括髓磷脂蛋白抑制分子(如MAG)在內(nèi)的許多障礙[17]。而Arg1可以保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元免受營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏，幫助感覺神經(jīng)元克服由MAG引起的軸突生長(zhǎng)的抑制作用[18]。Ma等[8]通過構(gòu)建精氨酸酶1啟動(dòng)子/熒光素酶報(bào)道基因體系(Arg1 promoter/Luc)，對(duì)一個(gè)含有2000種FDA許可的藥物、天然產(chǎn)物和其他生物活性化合物的藥物庫(kù)進(jìn)行篩選，想要找出那些對(duì)Arg1有保護(hù)和促進(jìn)再生作用的小分子。通過上述篩選方法證實(shí)黃豆苷元是一種Arg1的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)物，在體外用黃豆苷元預(yù)處理過的CN S神經(jīng)元和副交感神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)神經(jīng)元都能克服軸突再生的MAG抑制。此外，黃豆苷元能有效的促進(jìn)在無晶狀體損傷的眼內(nèi)視神經(jīng)壓碾模型中軸突的再生，而且是通過皮下給藥的途徑。以往的神經(jīng)保護(hù)劑大都是通過提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP，可誘導(dǎo)Arg1轉(zhuǎn)錄)含量來促進(jìn)軸突再生的，但是中樞系統(tǒng)中cAMP的增加可能會(huì)引起喪失嘔吐能力等副作用，而黃豆苷元安全性較高，可以避免這些副作用。

為了評(píng)價(jià)黃豆苷元是否在大腦的不同部位都能有效克服MAG的抑制，研究者分別使用小腦顆粒神經(jīng)元(CGNs)、背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(DRG)和胚胎皮質(zhì)神經(jīng)元(Cort)，用黃豆苷元分別對(duì)這3種神經(jīng)元進(jìn)行處理，結(jié)果表明黃豆苷元在這3種神經(jīng)元中都能有效的克服MAG抑制，但是最大效應(yīng)劑量不同，在CGN中為20μmol/L，在DRG中為30～40μmol/L，而在Cort中為10μmol/L，表明黃豆苷元的靈敏度與神經(jīng)元細(xì)胞的類型有關(guān)。除此之外，黃豆苷元還有助于成熟的DRG神經(jīng)元的生長(zhǎng)錐抵抗MAG引起的萎陷和排斥。當(dāng)向培養(yǎng)物中加入核酸合成抑制劑(DRB)時(shí)，黃豆苷元的效應(yīng)完全消失了，這是由于DRB抑制了這些成熟DRG培養(yǎng)物中大于90%的新RNA的合成[19]。這表明黃豆苷元是通過依賴轉(zhuǎn)錄的方式來克服神經(jīng)元中MAG抑制。

據(jù)研究[20]，當(dāng)神經(jīng)元中的cAMP升高時(shí)，可以通過激活蛋白激酶A(PKA)來克服MAG抑制，這導(dǎo)致了反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB，是細(xì)胞內(nèi)受cAMP水平調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子)在Ser133位點(diǎn)的磷酸化作用，接著出現(xiàn)輔激活蛋白CBP/p的募集，進(jìn)而激活包括Arg1在內(nèi)的許多基因。然而實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明用黃豆苷元處理時(shí)，Arg1是由非cAMP和CREB依賴性誘導(dǎo)的，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)cAMP水平和CREB的磷酸化作用都沒有改變，這表明黃豆苷元并沒有通過激活脂苷酸環(huán)化酶，抑制磷酸二酯酶(PDE)或者參與其他依賴CREB的途徑來誘導(dǎo)Arg1轉(zhuǎn)錄。盡管黃豆苷元的多種神經(jīng)保護(hù)功能都是緣于它的雌激素受體活性，對(duì)Arg1的誘導(dǎo)也是依賴雌激素受體的，但是單獨(dú)的17β-雌二醇卻不能激活A(yù)rg1啟動(dòng)子，這表明雖然黃豆苷元誘導(dǎo)Arg1需要雌激素活性，但是還需要黃豆苷元的其他的活性才能完成。染料木黃酮的雌激素活性雖然比黃豆苷元高，但是它也不能誘導(dǎo)Arg1蛋白質(zhì)水平。因此是否由于黃豆苷元和染料木黃酮化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異而導(dǎo)致活性上的不同，還有待更深入的研究。

2.2 黃豆苷元可促進(jìn)海馬神經(jīng)元軸突的再生

大腦中的海馬部位與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，一直是眾多研究課題關(guān)注的熱點(diǎn)。體外研究表明黃豆苷元對(duì)海馬神經(jīng)元有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)作用。黃豆苷元以依賴劑量的方式增加海馬軸突的形成和延伸，其最佳劑量為30μmol/L，在此濃度條件下軸突的長(zhǎng)度是對(duì)照組的1.7倍。與用二甲亞砜(DMSO，起溶媒作用)處理的神經(jīng)元相比，黃豆苷元處理組的細(xì)胞中有更多生長(zhǎng)錐發(fā)生延伸，并帶有許多凸出的絲狀偽足[21]。

在成骨細(xì)胞中，黃豆苷元可結(jié)合一種特異的ERβ相關(guān)膜蛋白，導(dǎo)致由蛋白激酶C(PKC)的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大引起的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的修飾[22]。在神經(jīng)元中PKC的作用底物主要是神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白(GAP-43)，它對(duì)神經(jīng)元極性、信息傳遞和神經(jīng)再生均有調(diào)節(jié)作用[23]。而且GAP-43還是生長(zhǎng)錐的一個(gè)主要成分，是神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)過程中突觸前的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)[24]黃豆苷元可加強(qiáng)生長(zhǎng)錐GAP-43的免疫染色強(qiáng)度，增加生長(zhǎng)錐中GAP-43的分布，這可能與生長(zhǎng)錐向前生長(zhǎng)期間，黃豆苷元通過結(jié)合細(xì)胞膜上的膜收縮蛋白引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞黏著分子(NCAM)/膜收縮蛋白/GAP-43復(fù)合物的形成有關(guān)。此外，黃豆苷元可增加GAP-43的磷酸化作用，但它的膜轉(zhuǎn)位不會(huì)影響總GAP-43水平。

對(duì)于黃豆苷元保護(hù)初期海馬神經(jīng)元的作用機(jī)理，Wang Pei等[21]通過對(duì)細(xì)胞體膜和軸突的生長(zhǎng)進(jìn)行觀察得知，當(dāng)有黃豆苷元存在時(shí)，它會(huì)顯著增加雌激素受體ERβ的免疫反應(yīng)性，而不會(huì)增加ERα的免疫反應(yīng)性。這與其他報(bào)道[25]中指出的黃豆苷元與ERβ結(jié)合的親和性比ERα高相一致(大約4倍)。用黃豆苷元處理1h后，膜部分中PKCα/βⅡ和PKCα水平都有增加，這表明黃豆苷元激活了PKCα，而黃豆苷元誘導(dǎo)的PKCα磷酸化作用可被ERβ拮抗劑ICI182,780抑制。此外黃豆苷元誘導(dǎo)的膜部分的GAP-43的磷酸化作用可被Go6976(PKC抑制劑)抑制，而GAP-43上的Ser41位點(diǎn)是PKC磷酸化的唯一部位，這表明PKCα是GAP-43的上游效應(yīng)物。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明黃豆苷元是通過觸發(fā)一個(gè)由ERβ/PKCα/GAP-43組成的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)來促進(jìn)海馬神經(jīng)元的軸突生長(zhǎng)。

2.3 黃豆苷元在神經(jīng)變性病中的作用

隨著人類壽命的延長(zhǎng)，慢性神經(jīng)變性病對(duì)公眾健康的影響也日漸增加。帕金森癥(Parkinson,s disease，PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種變性性紊亂疾病，以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的腦中多巴胺產(chǎn)生減少為特征[26]。6-羥基多巴胺 (6-OHDA)是多巴胺的羥化物，被廣泛用于模仿PD神經(jīng)變性的特征，它能選擇性地毀壞兒茶酚胺能神經(jīng)元，還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能障礙，氧化性應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[27]。Lin Chienmin等[28]研究認(rèn)為苷葛藤中的黃豆苷元對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)的PC12 細(xì)胞中的細(xì)胞毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用，它可以減弱6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)理可能與抑制細(xì)胞內(nèi)半胱天冬氨酸蛋白酶(caspases，也稱細(xì)胞凋亡蛋白酶)的激活有關(guān)。近來研究[29]表明6-OHDA可導(dǎo)致Caspases的激活并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Caspase是一類細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白水解酶，它可以控制細(xì)胞死亡，同時(shí)也是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞凋亡起調(diào)節(jié)作用。在細(xì)胞凋亡的信號(hào)途徑中，死亡受體(death receptors)的刺激導(dǎo)致了Caspase-8的激活，結(jié)果激活的Caspase-8被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并引發(fā)一個(gè)包括Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7在內(nèi)的Caspase級(jí)聯(lián)[30]。而實(shí)驗(yàn)表明黃豆苷元可抑制Caspase-8的激活，部分抑制Caspase-3的激活。雖然黃豆苷元對(duì)6-OHDA誘導(dǎo)PC12 細(xì)胞中的細(xì)胞毒性的保護(hù)作用機(jī)理還沒有完全研究清楚，但是它對(duì)Caspase-8和Caspase-3激活的調(diào)節(jié)可能有助于細(xì)胞存活，并能有效阻止早期和末期的細(xì)胞凋亡。此結(jié)果表明黃豆苷元將來有可能用于開發(fā)新的治療帕金森病的藥物。

3 結(jié) 語(yǔ)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損或病理原因引起的再生問題一直是臨床研究的熱點(diǎn)。對(duì)于中風(fēng)、脊髓損傷、帕金森癥等神經(jīng)性疾病的理想治療藥物應(yīng)該是具有促進(jìn)神經(jīng)存活和提高再生雙重作用的，盡管人們已經(jīng)開發(fā)出一些具備這種特點(diǎn)的藥物，如PDE抑制劑類，但是它們往往會(huì)帶來副作用，而黃豆苷元安全性較高，可以避免這些副作用，并可穿過血腦屏障，不需經(jīng)過預(yù)處理就能發(fā)揮作用，這些優(yōu)點(diǎn)可能使它成為未來治療神經(jīng)損傷疾病的理想候選藥物。黃豆苷元至少有一部分功能是通過Arg1轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)介導(dǎo)的，是非cAMP依賴途徑的，但是還有一個(gè)重要的問題尚不清楚，就是黃豆苷元是如何執(zhí)行這些功能的。此外，目前雖然已發(fā)現(xiàn)黃豆苷元在許多方面都表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，但多限于動(dòng)物模型研究，臨床應(yīng)用也只限于對(duì)多種疾病的輔助治療，所以對(duì)黃豆苷元的開發(fā)應(yīng)用還需繼續(xù)探索。鑒于黃豆苷元將有可能成為治療中風(fēng)、脊髓損傷、帕金森癥等神經(jīng)性疾病的理想藥物，因此進(jìn)行大豆異黃酮的水解制備黃豆苷元，或應(yīng)用葛根等其他植物資源制備黃豆苷元將具有重要意義。

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Research Progress in Neuronal Protection Mechanisms of Daidzein

ZHOU Li1，ZHANG Yong-zhong2,3,*
(1. College of Food Science, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China；2. College of Science, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China；3. Key Laboratory of Soybean Biology, Ministry of Education, Harbin 150030, China)

Daidzein is an isoflavone in an aglycone form. It has a series of biological activities. The animal experiments, clinical researches and epidemiological investigations indicated that daidzein has multiple functions for preventing and treating menopausal symptom, osteoporosis, breast cancer, prostate cancer and other diseases. More attentions have been paid to its capability for neuronal protection. In this paper, the functions and the neuronal protection mechanisms of daidzein have been discussed.

daidzein；neruoprotection；mechanism

TS201.4

A

1002-6630(2012)05-0281-04

2011-03-27

國(guó)家“863”計(jì)劃項(xiàng)目(2008AA10Z331)

周麗(1986—)，女，碩士研究生，研究方向?yàn)槭称房茖W(xué)。E-mail：water_1022050306@163.com

張永忠(1953—)，男，教授，本科，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物化學(xué)。E-mail：zyz1953@sohu.com