周松濤 高峰 張?chǎng)?徐明 任彥武

（1甘肅中醫(yī)學(xué)院 甘肅蘭州 730000；2蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院肛腸外科 甘肅蘭州 730050）

近年來(lái)，隨著人民生活水平的不斷提高，飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢(shì)。臨床上有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是決定結(jié)直腸癌患者病理分期、治療及預(yù)后評(píng)判的關(guān)鍵因素。結(jié)直腸癌淋巴管生成在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用已得到證實(shí)，但是其具體機(jī)制和過(guò)程還有待進(jìn)一步研究。

1 淋巴管的結(jié)構(gòu)特征

淋巴管系統(tǒng)歸屬于循環(huán)系統(tǒng)，毛細(xì)淋巴管除上皮、牙釉質(zhì)、角膜、晶狀體、軟骨、脊髓和腦等處無(wú)其分布外，幾乎遍布于全身各處［1］。與血管相比 ，淋巴管的管壁更薄 ，內(nèi)皮通常只有一層內(nèi)皮細(xì)胞組成，細(xì)胞連接較疏松 ，有較大的間隙 ，而且沒(méi)有連續(xù)的基底膜，管腔寬大，形狀不規(guī)則［2］。使腫瘤細(xì)胞容易穿過(guò)管壁進(jìn)入管腔。因?yàn)榱馨凸苡谌韽V泛的分布成為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的路線。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜多步驟的過(guò)程，主要包括瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶、穿越基底膜、進(jìn)入血管和淋巴管、穿出脈管進(jìn)入組織形成轉(zhuǎn)移灶或經(jīng)過(guò)淋巴網(wǎng)進(jìn)入淋巴結(jié)，由癌細(xì)胞的微小轉(zhuǎn)移發(fā)展成腫瘤轉(zhuǎn)移［3］。

2 淋巴管生成調(diào)節(jié)因子及其發(fā)生機(jī)制

2.1 淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的生成 Oliver等［4］發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎形成的8.5d，淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1（LYVE-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3（VEGFR-3）首先表達(dá)于將要生成淋巴管的附近血管，LYVE-1是淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面特異性膜蛋白，為淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸的特異性受體。VEGFR-3是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物，是酪氨酸激酶受體家族，為高度糖基化的單鏈跨膜糖蛋白。Francois等［5］在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在胚胎形成后的第9天有SOX18在將要生成淋巴管的附近血管中極化表達(dá)，做為一個(gè)分子開(kāi)關(guān)誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的分化。SOX18歸屬于SOX（SRY＿related HMG＿box）基因家族，是一類編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，其產(chǎn)物具有一個(gè)HMG基序保守區(qū)，參與諸如性別決定、骨組織的發(fā)育、血細(xì)胞生成、神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、晶狀體的發(fā)育等多種早期胚胎發(fā)育過(guò)程。SOX18直接激活轉(zhuǎn)錄果蠅 prospero同源異形盒蛋白-l（Prox-1）基因，Prox-1基因編碼產(chǎn)生 Prox-1，Prox-1是淋巴管系統(tǒng)早期萌芽的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞亞群的標(biāo)志物，在胚胎期誘導(dǎo)淋巴管芽的生長(zhǎng)、延伸以及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的表型改變。Wigle等［6］于小鼠胚胎第9.5d，發(fā)現(xiàn)前肢處開(kāi)始出現(xiàn)散在的Prox-1陽(yáng)性細(xì)胞。第10.5d，前主靜脈一側(cè)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Prox-1，而另一側(cè)不表達(dá)。Prox-1陽(yáng)性細(xì)胞以出芽方式向頭側(cè)定向遷移，遷出的細(xì)胞表達(dá) LYVE-1、VEGFR-3誘導(dǎo)淋巴管的生成。此外另一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子核荷爾蒙受體COUP-TFII也已被證明是調(diào)節(jié)Prox-1表達(dá)必不可少的調(diào)節(jié)因素，于將要生成淋巴管的附近血管中表達(dá)［7］。SOX18、COUP-TFII、Prox-1表達(dá)于將要生成淋巴管的附近血管促進(jìn)形成淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的先驅(qū)細(xì)胞。先驅(qū)細(xì)胞分層形成淋巴囊，主要的淋巴管叢在小鼠胚胎形成的11.5d出現(xiàn)［8］。

2.2 淋巴管網(wǎng)絡(luò)的形成 Kukk等［9］在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因-C（VEGF-C）以旁分泌的方式作用于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，可以選擇性地調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞存活，促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，形成管腔樣結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)證明中斷爪蟾蝌蚪和斑馬魚VEGF-C的生成，可引起淋巴內(nèi)皮細(xì)胞形成淋巴叢的障礙［10、11］。VEGFR-3是一種酪氨酸激酶受體，在淋巴內(nèi)皮細(xì)胞分化前在血液中高表達(dá)，VEGF-C和VEGF-D能夠與表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的受體VEGFR-3結(jié)合并使其活化，將信號(hào)跨膜傳入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白的重組，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生［12］。VEGF-C／VEGFR-3信號(hào)是誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、生長(zhǎng)，調(diào)控淋巴管網(wǎng)絡(luò)形成的重要因素［13］。

Yuan等［14］在純合子NRP-2突變小鼠中發(fā)現(xiàn)小淋巴管和毛細(xì)淋巴管缺乏或數(shù)量明顯減少，但血管系統(tǒng)和集合淋巴管發(fā)育正常，說(shuō)明NRP-2選擇性的調(diào)節(jié)胚胎淋巴管發(fā)育。NRP-2是跨膜糖蛋白NRPs家族中的一員，是VEGF-C的一個(gè)輔助復(fù)合受體，在循環(huán)系統(tǒng)中只在靜脈和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。Karpanen等［15］發(fā)現(xiàn) VEGF-C 和 VEGF-D 都結(jié)合Nrp-2，這一結(jié)合和 VEGFR-3誘導(dǎo) VEGF-C／VEGFR-3信號(hào)機(jī)制相同。這一研究表明Nrp-2和VEGFR-3可共同提高淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞同VEGF-C親和力，促進(jìn)淋巴管網(wǎng)絡(luò)的形成。

3 腫瘤淋巴管生成的因素

1996年，第一個(gè)淋巴管生成因子VEGF-C被確定［16］。Skobe等［17］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌裸鼠模型中過(guò)度表達(dá)的VEGF-C可以明顯的促進(jìn)淋巴管生成，增加區(qū)域淋巴結(jié)和肺部的轉(zhuǎn)移。發(fā)生機(jī)制是VEGF-C的高表達(dá)能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)的淋巴管擴(kuò)張，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴管。Tammela等［18］進(jìn)一步證實(shí)VEGF-C能促進(jìn)腫瘤淋巴生成，還發(fā)現(xiàn)VEGF-C能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙擴(kuò)大，使腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入血管內(nèi)。研究證明VEGF-C的表達(dá)與食管癌、胃癌及乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)［19］。

Achen等［20］發(fā)現(xiàn)另一個(gè)與 VEGF-C結(jié)構(gòu)相似的淋巴管生長(zhǎng)因子 VEGF-D也能與 VEGFR-3結(jié)合，刺激淋巴管的生成。Rutanen等［21］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)成熟的VEGF-C和VEGF-D也可結(jié)合VEGFR-2，促進(jìn)血管的生成。Schimanski等［22］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VEGF-C和VEGF-D在胃癌患者切除的腫瘤組織的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、病理分期和術(shù)后復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。VEGF家族的另一成員VEGF-A在胚胎期淋巴管生成時(shí)不發(fā)揮作用，但Hirakawa等［23］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，過(guò)度表達(dá)VEGF-A的轉(zhuǎn)基因小鼠與對(duì)照組在相同的致癌因素下，皮膚癌病理分期、淋巴管生成、區(qū)域和遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。

最近研究證實(shí)了一些其他因子也能誘導(dǎo)腫瘤淋巴管的生成，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）能調(diào)控VEGF-C和VEGF-D在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)淋巴管的生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［24］。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）通過(guò)激活VEGFR-3誘導(dǎo)癌周淋巴管的生成及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)［25］。類胰島素生長(zhǎng)因子-1，2（IGF-1，IGF-2）通過(guò)調(diào)控 VEGF在胃癌細(xì)胞MKN45中的表達(dá)誘導(dǎo)癌組織的淋巴管生成［26］。在腫瘤發(fā)生時(shí)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞合成血管生成素－2（Ang-2）明顯增高，Ang-2的表達(dá)與黑色素瘤患者淋巴管生成及病情進(jìn)展呈正相關(guān)［27］。實(shí)驗(yàn)證明血小板源性生長(zhǎng)因子-BB（PDGF-BB）在小鼠纖維肉瘤細(xì)胞中表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)淋巴管生成并促進(jìn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移［28］。內(nèi)皮素-1（ET-1）能增強(qiáng) VEGF-A／C 和VEGFR-3的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤淋巴管的形成［29］。

4 結(jié)直腸癌淋巴管生成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

淋巴道轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的主要途徑，而腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是重要的預(yù)后指標(biāo)，研究結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中與淋巴管生成的作用有助于尋找抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)。淋巴管的密度的增加引起腫瘤細(xì)胞與淋巴管的接觸機(jī)會(huì)增高；新生的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大；結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化的原有淋巴管和新生淋巴管協(xié)同促進(jìn)轉(zhuǎn)移脈管系統(tǒng)形成等是引起腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制。目前對(duì)瘤周增生淋巴管在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價(jià)值較肯定，但對(duì)腫瘤細(xì)胞能否通過(guò)瘤內(nèi)受損淋巴管轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)尚不明確，對(duì)腫瘤內(nèi)LVD是否具有功能尚存在爭(zhēng)議。徐繼業(yè)等［30］研究70例結(jié)直腸癌患者手術(shù)切除的標(biāo)本時(shí)發(fā)現(xiàn)VEGF－C的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與患者的年齡、性別、癌的大體形態(tài)以及浸潤(rùn)深度等因素?zé)o關(guān)，VEGF-C的表達(dá)與瘤周的淋巴管密度有關(guān)，而與瘤內(nèi)的淋巴管密度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為VEGF-C可能促進(jìn)結(jié)直腸癌淋巴道轉(zhuǎn)移的重要因素之一，VEGF-C這一作用有可能是通過(guò)促進(jìn)瘤周淋巴管增生并促使其擴(kuò)張實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞淋巴道轉(zhuǎn)移的。Skobe等［17］認(rèn)為過(guò)度表達(dá)VEGF-C的腫瘤中?？梢?jiàn)開(kāi)放淋巴管，其內(nèi)常伴有腫瘤細(xì)胞，而瘤周淋巴管則明顯增粗，并且其淋巴管可侵入到腫瘤中央部位，能明顯增加淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率。Von Marschall等［31］在胰腺癌裸鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織過(guò)度表達(dá)VEGF-C／VEGF-D能引起瘤內(nèi)淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加。Kojima等［32］在65例結(jié)直腸癌T1期行根治性切除患者實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著癌組織的VEGF-C表達(dá)的升高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也明顯升高，而VEGF-C、VEGF-A的表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)。Kazama等［33］發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、微淋巴管密度、Duke分期和腫瘤分化類型與VEGF-C的表達(dá)有關(guān)，而與VEGF-D的表達(dá)無(wú)關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)及展望

抑制腫瘤血管新生是當(dāng)前治療腫瘤的最重要策略中的一種，抗淋巴管新生與抗血管新生治療相比也有相似的優(yōu)點(diǎn)：可用于多種腫瘤；針對(duì)遺傳穩(wěn)定性的內(nèi)皮細(xì)胞不易產(chǎn)生耐藥性，副作用?。豢陕?lián)合化療。靶向治療藥物目前已經(jīng)越來(lái)越受到關(guān)注，通過(guò)抑制腫瘤血管生成來(lái)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的VEGF-A單抗貝伐單抗（avastin）已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的審批用于治療轉(zhuǎn)移性／復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為新的淋巴管形成與腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)。VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3、Prox-1、LYVE-1、Podoplanin等參與新的淋巴管生長(zhǎng)、形成，可作為腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志物。而它們發(fā)生機(jī)制的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為控制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及治療腫瘤的理想靶點(diǎn)，通過(guò)抑制這些信號(hào)通路傳導(dǎo)，達(dá)到抗腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的目的。雖然在腫瘤淋巴管生成與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中還有許多問(wèn)題尚未明確，但隨著研究的不斷深入，抗腫瘤新生淋巴管治療有望成為結(jié)直腸癌生物治療的新模式，具有良好的臨床應(yīng)用前景，將提高結(jié)直腸癌的整體治療水平。

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