崔世超，于文成，石瑩

（青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科，山東 青島 266003）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病人小氣道存在重塑，包括組織修復和上皮化生所致的氣道壁增厚和氣流受限。會出現黏液性化生、黏膜下腺肥大、支氣管周圍纖維化以及氣道平滑肌細胞增多。氣道平滑肌細胞是氣道的重要組成部分，它除了具有收縮功能以外，還可以產生炎癥因子、蛋白酶類和生長因子等，這些物質可能參與氣道重塑過程。現就氣道平滑肌細胞在COPD氣道重塑過程中的作用做一綜述。

1 COPD與氣道重塑

GOLD對COPD的定義為：“COPD是一種可防可治的疾病，其肺內表現為氣流受限并不完全可逆，氣流受限進展通常與接觸有毒顆?；驓怏w后肺內異常炎癥反應有關。其顯著的肺外表現與個體疾病的嚴重程度相關［1］?！盋OPD慢性炎癥主要特征是在小氣道內中性粒細胞、巨噬細胞、B細胞、淋巴細胞以及CD8＋T細胞的聚集［1］，慢性炎癥最終導致小氣道重塑，以FEV1.0%衡量氣流受限的程度，與氣道壁增厚程度相關［2］，這為氣道重塑在COPD中作用提供了間接的證據。

氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細胞增生、血管增生以及氣道平滑肌細胞的增生和肥大。COPD的氣道重塑主要發(fā)生在＜2 mm的小氣道內，因此不容易通過微創(chuàng)檢查取到標本，大多研究結果是通過吸煙的腫瘤病人術后標本或者尸檢標本上得來的。也有研究顯示COPD的氣道重塑在大氣道中出現［3］。

2 氣道平滑肌細胞的變化

COPD的小氣道平滑肌細胞變化較為突出，小氣道平滑肌細胞的功能可能與大氣道不同。在許多COPD研究中，小氣道平滑肌細胞顯著增多［4－6］。平滑肌數量與肺功能（FEV1.0%）呈負相關。GOLD標準的3、4級COPD病人氣道平滑肌細胞數目增加近50%［3］。小氣道平滑肌細胞的其他特征目前研究較少。盡管氣道平滑肌細胞質量增加，究其原因，是平滑肌數目增加，還是平滑肌體積增加，還是兩者均參與其中目前尚不明確。有研究顯示，這種平滑肌細胞增殖率上升可能與其表型異常有關［6－7］。

3 氣道平滑肌細胞與氣道重塑

3.1 細胞因子

氣道平滑肌細胞在小氣道炎癥和重塑過程中具有潛在作用。氣道平滑肌細胞不僅具有收縮能力，還能表達和釋放細胞因子、生長因子以及蛋白酶類，氣道平滑肌細胞不僅參與氣道炎癥反應和重塑過程，它還可以產生基質蛋白作用于自身引起相應的生物學效應。目前氣道平滑肌細胞研究熱點集中于基質金屬蛋白酶類（MMPs）和轉化生長因子β1（TGF－β1）。其中MMPs是一類蛋白水解酶，在維持氣道壁穩(wěn)定性和肺氣腫的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。TGF－β1是一種雙向調節(jié)因子，一方面可以修復平滑肌細胞損傷，另一方面可以引起氣道重塑，加快COPD的進展。

3.2 細胞外基質

氣道平滑肌細胞分泌細胞因子影響氣道平滑肌細胞的功能。氣道平滑肌細胞分泌成纖維細胞生長因子、結締組織生長因子以及TGF－β1等引起細胞外基質沉積，并且TGF－β1與FGF等可以刺激平滑肌細胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原，導致氣道重塑［8］。國外研究顯示，細胞外基質蛋白通過分泌PDGF調節(jié)氣道平滑肌細胞的表型和功能，從而導致氣道重塑［9］。

3.3 MMPs

MMPs是鋅離子依賴性的蛋白水解酶，它們在COPD基質的更新、重塑和血管形成方面起主要作用［10］。氣道平滑肌細胞是它們的一個重要來源。MMPs能夠降解細胞外基質的成分，在細胞外基質蛋白被MMPs降解的同時，誘導氣道平滑肌分泌生長因子如TGF－β使平滑肌細胞增殖。另外，MMPs可能降解胰島素樣生長因子（IGF）相關蛋白，引起IGF的釋放。IGF－Ⅱ從平滑肌細胞釋放后誘導氣道平滑肌細胞增殖。人類氣道平滑肌細胞可以釋放 MMP－2、MMP－3和膜型 MMP－1。MMPs除了作為彈性蛋白酶降解細胞外基質和引發(fā)肺氣腫外，它還可以釋放TNF－α和TNF－α前體，參與炎癥反應。然而，MMPs的釋放由金屬蛋白酶組織抑制物（TI MP）的產生來平衡，特別是 TI MP－1和TI MP－2，它們能夠抑制 MMPs活性［7］。

3.4 TGF－β

TGF－β的釋放介導氣道的重塑。吸煙是導致上皮損傷的主要因素。與吸煙無COPD者相比，TGF－β可使COPD病人氣道上皮和氣道平滑肌細胞上細胞外基質蛋白增加，包括膠原和纖維連接蛋白。TGF－β以自分泌的方式調節(jié)前膠原Ⅰ的合成。在氣道平滑肌細胞和成纖維細胞中TGF－β可以使平滑肌收縮蛋白表達增加，包括平滑肌動蛋白α和調節(jié)蛋白，TGF－β還可以增加氣道平滑肌細胞的數目。TGF－β還可增加氣道平滑肌細胞其他生長因子、結構蛋白、細胞外基質蛋白以及許多酶類的表達。TGF－β還可以促進纖維母細胞向肌纖維母細胞分化，分泌間質膠原和其他生長因子，如內皮素－1和血管內皮生長因子。體外研究顯示，糖皮質激素可以抑制TGF－β誘導的細胞外基質蛋白如纖維連接蛋白、膠原、蛋白酶組織抑制物，以及Ⅰ型纖溶酶原激活劑抑制物的表達。這可能是通過激素受體直接激活一種轉錄因子Smad3基因來實現的［11］。糖皮質激素的這些效果能否在體內實現目前尚不明確。TGF－β不僅在重塑中起到重要的作用，它還具有抗炎功能。有研究顯示，TNF－α和IFN－γ誘導TGF－β抑制fractalkine（CX3CL）從氣道平滑肌細胞上釋放，從而達到抗炎效果［12］。

4 與氣道平滑肌細胞相關的COPD治療

由于氣道平滑肌細胞的可舒張性，并且它們是COPD治療藥物在氣道結構中的主要作用部位，其在氣道重塑的治療中受到重視。糖皮質激素和β受體激動劑以及抗膽堿能藥物應用于COPD治療，但是效果不甚理想，目前其機制尚不明確，氣道上皮纖維化可能限制了上述藥物的作用效果。另外研究顯示，糖皮質激素聯合長效β受體激動劑對支氣管的擴張作用要優(yōu)于單藥的應用［13］，表明兩者在平滑肌水平上可能有相互作用。激素能抑制氣道平滑肌細胞促炎細胞因子的釋放，修復β腎上腺素能（膽堿能）受體功能。這構成了糖皮質激素聯合β受體激動劑治療COPD的基礎。另外，塞托溴銨能夠抑制平滑肌細胞的增殖，在某些情況下可能要優(yōu)于其他藥物。

總之，COPD氣道平滑肌重塑是近年來研究熱點。平滑肌細胞所致氣道重塑研究較少，可能是通過表達MMPs、生長因子等引起小氣道細胞外基質增加最終導致氣道重塑。

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