萬志榮，楊 靜，賈偉華，許蘭萍

（1航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 北京 100049; 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院（西區(qū)）神經(jīng)內(nèi)科, 北京 100020）

卒中后抑郁癥（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后的一個常見并發(fā)癥，PSD不僅影響患者的生活質(zhì)量，在一定程度上影響患者的肢體功能恢復(fù)，而且增加了腦血管病的復(fù)發(fā)率及病死率。目前單獨使用抗抑郁藥無效率高達20%～40%[1]。航天中心醫(yī)院于2006年1月至2011年10月觀察了百憂解聯(lián)合高壓氧治療PSD的效果，發(fā)現(xiàn)較單用百憂解治療效果明顯，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2006年1月至2011年10月入住航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PSD患者190例。腦卒中診斷均符合1995年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議制定的腦血管病診斷標準，并經(jīng)CT和（或）MRI確診為腦出血或腦梗死；臨床神經(jīng)功能缺損評分采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS），NIHSS≤25分，神志清楚，無嚴重失語、癡呆，能主動配合臨床診治；PSD診斷符合中國精神障礙分類與診斷標準第 3版[Chinese Classification and Diagnostic Criteria for Mental Disorder（3rd edition），（CCMD-3）]有關(guān)抑郁癥的診斷標準，主要有三大癥狀：情緒低落、思維遲緩和運動抑制。經(jīng)過培訓(xùn)的兩名評定者對患者進行漢密爾頓抑郁（Hamilton Depression，HAMD）量表聯(lián)合檢查，采用交談與觀察的方式，檢查結(jié)束后，兩名評定者分別獨立評分，HAMD量表評分≥17分。其中男103例，女87例；平均（68.02±7.51）歲；病程7～60d，平均（30.43±9.77）d，隨機分為治療組100例，其中腦梗死86例，梗死部位在基底節(jié)區(qū)41例、腦葉28例、小腦5例、腦干12例，腦出血14例，出血部位在基底節(jié)區(qū)9例、腦葉2例、小腦1例、腦干2例；對照組90例，其中腦梗死75例，梗死部位在基底節(jié)區(qū)32例、腦葉20例、小腦7例、腦干16例，腦出血15例，出血部位在基底節(jié)區(qū)9例、腦葉3例、腦干3例。兩組治療前NIHSS及HAMD評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組高壓氧治療用多人空氣加壓艙，升壓時間20min，治療壓力0.12MPa（表壓），面罩吸氧，每次30min，共2次，中間5min吸艙內(nèi)空氣，最后用20min勻速減壓出艙。總時間105min，每日1次，10次為1個療程，共2個療程，同時配合氟西汀（美國禮來公司，商品名百優(yōu)解）治療，20mg/d。對照組單用百憂解，20mg/d。治療4周后進行評分。兩組其他腦血管病的治療均類似。

1.3 觀察指標

依據(jù)NIHSS評分標準進行評定，分別在治療前、治療后4周進行評分。另外兩組在相應(yīng)時間還監(jiān)測了肝、腎功能、心肌酶、血常規(guī)、尿常規(guī)和心電圖。兩組患者在治療前后行NIHSS及HAMD量表測評，NIHSS評定神經(jīng)功能缺損程度，HAMD評定患者的抑郁程度。以治療前及治療后神經(jīng)功能缺損評分差值除以治療前積分，結(jié)果乘以 100%，計算減分率。根據(jù)減分率及 HAMD評分評定療效?；救篘IHSS評分減少90%～100%；顯著進步：NIHSS評分減少 46%～89%；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加＜18%；惡化：NIHSS評分增加＞18%?；救?顯效+有效為總有效率，基本痊愈+顯效為顯效率。

1.4 不良反應(yīng)

服用百憂解期間，對照組中出現(xiàn)食欲減退 5例，惡心7例，頭暈4例，口干便秘 2例，乏力3例。治療組中出現(xiàn)食欲減退6例，惡心5例，頭暈2例，口干便秘3例，乏力1例。但無1例中斷治療。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等均未見異常。高壓氧治療期間，治療組有6例出現(xiàn)耳鳴、耳痛，2例出現(xiàn)心慌、頭暈，此8例（男5例、女3例）因不能耐受而中途退出本研究，停用高壓氧后上述不適逐漸消失。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間和組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組病例治療4周后HAMD、NIHSS評分均低于治療前（P＜0.01）；與對照組相比，治療組治療 4周后HAMD、NIHSS評分降低更顯著（P＜0.01；表 1）。兩組患者臨床療效比較，治療組總有效率顯著高于對照組（表2）。

表1 兩組患者治療前后各指標檢測比較Table 1 Comparison of HAMD and NIHSS between two groups before and after treatment (±s)

表1 兩組患者治療前后各指標檢測比較Table 1 Comparison of HAMD and NIHSS between two groups before and after treatment (±s)

注: 與本組治療前比較, **P＜0.01; 與對照組比較, ##P＜0.01

組別 時間 n HAMD評分 NIHSS評分治療組 治療前 100 22.14±3.62 11.44±2.85治療后 10.01±4.12**## 3.90±3.13**##對照組 治療前 90 22.82±3.70 12.09±1.90治療后 14.65±3.88** 5.84±2.91**

3 討 論

PSD在臨床的發(fā)生率約為25%～79%[1]，臨床核心癥狀是情緒低落、興趣缺乏、睡眠障礙等。新近發(fā)現(xiàn)，卒中后以優(yōu)勢半球（左額葉、左側(cè)基底節(jié)）損害更容易發(fā)生PSD，分析認為與左側(cè)前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路損害有關(guān)。且累及了情感調(diào)節(jié)中樞結(jié)構(gòu)（底節(jié)、丘腦、額葉、邊緣系統(tǒng)）[1]。這同本研究中左側(cè)基底節(jié)及邊緣系統(tǒng)病變占多數(shù)是相一致的。卒中可引發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，血漿糖皮質(zhì)激素增高，也可能增加PSD的發(fā)生率[2]。研究還發(fā)現(xiàn)，卒中后早期發(fā)生的抑郁障礙可能多與心理反應(yīng)相關(guān)，而卒中后6～24個月遲發(fā)的抑郁障礙，主要系腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能重組引起[1]。目前公認的學(xué)說認為，腦卒中后抑郁是病灶破壞了去甲腎上腺素能神經(jīng)元和5-羥色胺能神經(jīng)元及其通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平下降而引起的[3]。因而，臨床藥物以提高這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平為主要治療手段[3]。

百憂解為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）吸收抑制劑，主要控制突出前膜對5-HT的再攝取，提高神經(jīng)細胞間隔5-HT的濃度，以達到緩解及控制抑郁癥的作用[4]。百憂解體外阻斷5-HT再攝取作用比舍曲林強7倍，是唯一被美國FDA 批準治療抑郁癥的藥物，不良反應(yīng)少[5]。Johnson等[6]研究發(fā)現(xiàn)，百憂解可使純運動障礙的腦梗死病灶側(cè)大腦皮質(zhì)的功能增強，增加5-HT受體數(shù)目，促進運動功能，同時也增加腎上腺素β受體數(shù)目，與腎上腺素系統(tǒng)聯(lián)合，從而提高運動功能。因此，在治療PSD患者中，百憂解既可改善抑郁癥狀，又有助于促進神經(jīng)功能的恢復(fù)，這種獨特的雙重作用，使它優(yōu)于其他抗抑郁藥物。本研究也進一步驗證了百憂解在臨床上治療PSD的確切療效。新近研究表明，百憂解還可促進PSD大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophic factor，BDNF）的表達，改善學(xué)習(xí)記憶障礙，其機制可能與BDNF抑制N-甲基-D天門冬氨酸受體對海馬的神經(jīng)毒作用[7]，以及通過單胺能神經(jīng)遞質(zhì)與白細胞介素（interleukin，IL）-1β、腫瘤壞死因子、一氧化氮[8]、IL-18[9]等炎癥細胞因子相互作用有關(guān)。而我們知道，卒中后炎癥細胞因子的增多可能也會增加PSD的易感性[1]。

表2 兩組患者臨床療效的比較Table 2 Comparison of therapeutic effects between two groups

本研究在應(yīng)用百憂解基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療，結(jié)果表明，比單用百憂解更能明顯改善PSD患者的HAMD和NIHSS評分，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。說明高壓氧能夠改善PSD患者的抑郁癥狀和神經(jīng)功能缺損，是輔助治療PSD的一種有效的方法。高壓氧治療PSD的可能機制[10]：（1）對大腦皮質(zhì)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，可有效改善睡眠，糾正焦慮和抑郁心境，減少軀體不適感；（2）調(diào)節(jié)了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)，增加了機體的應(yīng)激能力；（3）使血液和腦組織中的氧含量增加，有利于改善腦缺血、缺氧，使缺血半暗帶區(qū)神經(jīng)細胞得以存活；（4）促進神經(jīng)軸突發(fā)芽，有利于神經(jīng)功能區(qū)的重新整合；（5）對氧自由基的清除作用[11]，促進神經(jīng)功能恢復(fù)?；颊咴诟邏貉踔委熯^程中未出現(xiàn)氣壓傷和氧中毒等不良反應(yīng)，僅有部分患者出現(xiàn)耳鳴、耳痛不適，說明高壓氧對PSD的治療是安全、有效的，值得臨床進一步推廣。

[1]Thomas SA, Lincoln NB. Predictors of emotional distress after stroke [J]. Stroke, 2008, 39(4): 1240-1245.

[2]Beauregard M, Paquette V, Lévesque J. Dysfunction in the neural circuitry of emotional self-regulation in major depressive disorder[J]. Neuroreport, 2006, 17(8): 843-846.

[3]陳湛愔, 劉中華, 陳文榮, 等. 腦梗死后抑郁癥患者百憂解治療前后認知功能和情感障礙以及事件相關(guān)電位的變化[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2008, 37(8): 75-79.

[4]宋景貴, 陸兵勛. 卒中后抑郁患者的認知障礙[J]. 國際腦血管病雜志, 2007, 15(2): 122-126.

[5]Blazer DG, Hybels CF, Pieper CF. The association of depression and mortality in elderly persons: a case for multiple, independent pathways[J]. J Gerontol Biol Sci Med Sci, 2001, 56(8): 505-509.

[6]Johnson JL, Minrik PA, Nystrom KV,et al. Post-stroke depression incidence and risk factors: an integrative literature review[J]. J Neurosci Nurs, 2006, 38(4 Suppl): 316-327.

[7]Aguirre CC, Baudry M. Progesterone reverses 17betaestradiol-mediated neuroprotection and BDNF induction in cultured hippocampal slices[J]. Eur J Neurosci, 2009, 29(3):447-454.

[8]Kumar P, Kalonia H, Kumar A. Nitric oxide mechanism in the protective effect of antidepressants against 3-nitropropionic acid induced cognitive deficit, glutathione and mitochondrial alterations in animal model of Huntington's disease [J]. Behav Pharmacol, 2010, 21(3):217-230.

[9]Shin MK, Kin HG, Kim KL. A novel trimeric peptide,Neuropep-1-stimulating brain-derived neurotrophic factor expression in rat brain improves spatial learning and memory as measured by the Y maze and Morris water maze [J].Neurochemistry, 2011, 116(2): 205-216.

[10]吳鐘琪. 醫(yī)用高壓氧臨床手冊[M]. 長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社, 2001:172.

[11]邢 軍, 王艷君, 李玉然. 針刺并高壓氧改善腦梗死平衡功能的臨床觀察[J]. 中國針灸, 2007, 27(1): 12-14.