張明明, 任文林

（1河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院, 石家莊 050017; 2北京市垂楊柳醫(yī)院心臟中心, 北京 100022）

眾多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí), 他汀類藥物具有調(diào)脂、抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊、改善內(nèi)皮功能的作用, 能有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)生, 其臨床應(yīng)用也日益廣泛。但伴隨其獲益的藥物不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增加, 肌損害為常見的不良反應(yīng)之一。他汀類藥物引起的肌損害可表現(xiàn)為肌痛、肌炎和肌病, 也可進(jìn)展為少見但致命的橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis, RML）。既往RML的文獻(xiàn)報(bào)道雖有但仍屬少見?，F(xiàn)將北京市垂楊柳醫(yī)院心臟中心收治的1例服用阿托伐他汀致RML的病例報(bào)告如下, 以提醒廣大臨床醫(yī)師重視他汀類藥物的安全性。

1 臨床資料

患者，女性，76歲, 3個(gè)月前因間斷胸悶伴頭暈17年，加重1周于北京市垂楊柳醫(yī)院心臟中心住院治療, 入院時(shí)生化檢查結(jié)果如下: 肌鈣蛋白（cardiac troponini,cTNI）＜0.05 ng/ml, 肌紅蛋白（myoglobin, MYO）51.0 ng/ml, 肌酸激酶（creatine kinase, CK）65 U/L, CK-MB＜1.0 ng/ml, 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）10.0 U/L, 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）12.0 U/L, 肌酐（creatinine, Cr）85μmol/L, 擇期行冠狀動(dòng)脈造影檢查示左主干加三支病變,于右冠狀動(dòng)脈及回旋支各置入 1枚支架, 后癥狀緩解出院, 出院后規(guī)律服用阿司匹林100 mg每日1次、氯吡格雷75 mg每日1次、富馬酸比索洛爾5 mg每日1次、阿托伐他汀20 mg每晚1次等藥物。出院后未監(jiān)測(cè)CK、肝、腎功能等指標(biāo)。此次入院前 1周無明顯誘因出現(xiàn)心悸, 6日前開始出現(xiàn)腰痛, 1日前發(fā)現(xiàn)小便顏色發(fā)紅, 無胸悶、胸痛、發(fā)熱等, 為進(jìn)一步診治入院。既往腦梗死病史 17余年, 糖尿病史 1年, 規(guī)律口服阿卡波糖及那格列奈, 未監(jiān)測(cè)血糖。否認(rèn)近期過度勞累及外傷史, 否認(rèn)煙酒嗜好,個(gè)人史及家族史無異常。入院后查體: 體溫36.1℃, 脈搏69次/min, 呼吸 18次/min, 血壓 140/60 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）; 體型消瘦, 神清, 全身皮膚粘膜無黃染，心界向左擴(kuò)大, 心率69次/min, 律齊, 各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，肝肋下未觸及，肝區(qū)無壓痛，雙腎區(qū)無叩擊痛，腰部肌肉輕壓痛，余查體陰性。輔助檢查: 心電圖（入院時(shí)）:竇性心律, 完全性左束支傳導(dǎo)阻滯。入院生化檢查指標(biāo)（表1）: CK-MB＞80 ng/ml、肌紅蛋白（myoglobin，MYO）＞500 ng/ml、cTNI＜0.05 ng/ml、腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）63.1 pg/ml、ALT 328 U/L 、Cr 125 μmol/L、CK 7143 U/L、尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）12.9 mmol/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）1235 U/L 、AST 310 U/L 、α-羥丁酸脫氫酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase,α-HBDH）1231 U/L。尿常規(guī): 潛血＋＋＋。多次行心電圖檢查未見明顯動(dòng)態(tài)改變。

診療經(jīng)過: 本例患者在服用阿托伐他汀3個(gè)月后出現(xiàn)肌痛、CK升高10倍以上, 伴CK-MB、MYO明顯升高, 同時(shí)出現(xiàn)血尿, 而心電圖不支持心肌梗死, 考慮為阿托伐他汀引起的橫紋肌溶解癥、肝損害。立即停用阿托伐他汀, 予多烯磷脂酰膽堿及阿托莫蘭保肝, 同時(shí)給予補(bǔ)液、利尿、碳酸氫鈉堿化尿液等對(duì)癥治療。入院后第 2 d復(fù)查 CK、LDH、ALT、BUN等指標(biāo)較前下降, 腰痛較前緩解, 入院后第17 d各項(xiàng)生化指標(biāo)均恢復(fù)正常（表1）。 住院22 d好轉(zhuǎn)出院, 出院后多次復(fù)查生化指標(biāo)均正常。

表1 患者入院后生化檢查指標(biāo)Table 1 Biochemical indices after admission

2 討 論

他汀類藥物引起的肌病包括3類:（1）較輕的肌痛: 表現(xiàn)為肌肉組織疼痛或無力, 不伴隨CK增高; （2）肌炎: 表現(xiàn)為肌肉癥狀, 同時(shí)伴隨CK增高; （3）RML: 為肌病最嚴(yán)重的類型, 有肌肉癥狀并伴隨CK顯著增高（超過正常上限10 倍）, 常出現(xiàn)尿色變深及肌紅蛋白尿, 并可能引起急性腎衰竭[1]。RML是指任何原因引起的廣泛橫紋肌細(xì)胞壞死, 其直接后果是肌細(xì)胞內(nèi)容物外漏至細(xì)胞外液及血液循環(huán)中, 并可導(dǎo)致急性腎衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列并發(fā)癥, 有時(shí)病情兇險(xiǎn), 預(yù)后差[2]。RML的診斷依據(jù)有:（1）肌痛、肌無力、跛行的臨床癥狀; （2）血清CK升高超過正常參考值10倍以上; （3）肌電圖顯示肌源性損害; （4）肌肉活檢示非特異性炎癥性改變; （5）出現(xiàn)肌紅蛋白尿。其中最主要的診斷依據(jù)為（1）和（2）[3]。本例患者服用阿托伐他汀3個(gè)月后出現(xiàn)肌痛、CK升高10倍以上, 并有CK-MB, MYO的明顯升高, 同時(shí)伴有肌紅蛋白尿, 符合RML的診斷。

通過對(duì)本例患者的診斷及治療, 筆者得出一些心得體會(huì)。查閱以往文獻(xiàn), 我們發(fā)現(xiàn)一些易感人群服用他汀類藥物后易發(fā)生RML的不良反應(yīng), 這些人群包括老年人,尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性; 多系統(tǒng)疾病的老年患者; 慢性腎功能不全者; 糖尿病患者; 多種藥物治療患者;服用他汀類調(diào)脂藥的患者行大手術(shù)時(shí); 飲用大量葡萄柚汁（＞1.14 L/d）、酗酒者等[4]。本例患者, 老年女性, 體型瘦弱, 同時(shí)存在冠心病、糖尿病及腦梗死等多系統(tǒng)疾病, 長(zhǎng)期服用多種藥物, 屬他汀不良反應(yīng)的易感人群。該患者雖化驗(yàn)BUN、Cr只是輕微升高, 但有長(zhǎng)期冠心病、糖尿病病史, 故腎功能損害可能會(huì)影響他汀類藥物代謝。因此針對(duì)此類易感人群, 在服用他汀類藥物時(shí)應(yīng)注意是否有肌痛、肌無力、肉眼血尿等現(xiàn)象, 定期監(jiān)測(cè)肌酶及肝腎功能。

他汀類藥物通過細(xì)胞色素P450的同工酶3A4（CYP3A4）代謝, CYP3A4抑制劑與他汀類藥物合用會(huì)抑制CYP3A4代謝, 增加他汀類藥物的血藥濃度, 使不良反應(yīng)發(fā)生率增加, CYP3A4抑制劑包括環(huán)孢素、紅霉素、克拉霉素、酮康唑、地西泮、維拉帕米、胺碘酮及地爾硫卓等[5,6]。有報(bào)道指出, 他汀類藥物單用引起RML的發(fā)生率為0.1%～0.5%, 聯(lián)合用藥發(fā)生率升高至0.5%～2.5%[7]。此患者入院后經(jīng)詳細(xì)詢問病史, 入院前曾有過上呼吸道感染病史, 自行服用過一些抗生素, 不除外其聯(lián)合用藥導(dǎo)致RML的可能。所以臨床醫(yī)師詢問病史需詳細(xì), 不能遺漏任何小的細(xì)節(jié)。

阿托伐他汀引起的肝損傷較常見, 臨床醫(yī)師對(duì)此認(rèn)識(shí)較多, 所以臨床警惕性也較高。但阿托伐他汀引起的RML較少見, 臨床醫(yī)師對(duì)此不夠重視, 隨之對(duì)患者的宣教及隨訪也不夠, 容易造成漏診及延誤治療。他汀類藥物出現(xiàn)RML多集中于用藥后1～2個(gè)月內(nèi)[8], 本例患者常年獨(dú)居, 因行走不便而直接導(dǎo)致出院后3個(gè)月未復(fù)查過生化指標(biāo), 造成不能及早發(fā)現(xiàn)RML的發(fā)生。建議臨床應(yīng)用他汀類藥物的過程中, 在開始用藥2個(gè)月內(nèi)應(yīng)密切觀察患者的癥狀, 一旦出現(xiàn)肌肉不適等癥狀, 及時(shí)化驗(yàn)CK等相關(guān)指標(biāo), 以便及早停藥處理, 防止病情進(jìn)一步發(fā)展。

他汀類藥物的益處毋庸置疑, 但其不良反應(yīng)也不容忽視。如何防患于未然, 首先要牢記其相關(guān)危險(xiǎn)因素, 在指導(dǎo)患者合理用藥的同時(shí), 更應(yīng)告知患者藥物的不良反應(yīng), 尤其多系統(tǒng)疾病患者, 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝、腎功能與CK,及時(shí)發(fā)現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀, 同時(shí)也不能忽視癥狀不典型的單純CK增高, 一旦出現(xiàn)肌痛、肌無力等癥狀或CK增高應(yīng)及時(shí)停藥, 立即到醫(yī)院就診, 多數(shù)患者停藥后CK及肝腎功能可以恢復(fù)正常。在此提醒廣大醫(yī)師首先要提高自身對(duì)他汀類藥物安全性的深刻認(rèn)識(shí), 其次對(duì)患者及家屬做好宣教及隨訪, 提高患者對(duì)他汀類藥物的認(rèn)識(shí)及定期監(jiān)測(cè)的意識(shí), 減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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