韓 春 綜述;柯 杰，趙桂芝 審校

(解放軍空軍總醫(yī)院口腔科，北京 100036)

目前，世界衛(wèi)生組織已將糖尿病列為嚴(yán)重影響人類健康的三大疾病之一，據(jù)預(yù)測(cè):到2025年將有30多億人口受到糖尿病的影響［1］。聯(lián)合國(guó)估計(jì)全球受到糖尿病影響的人數(shù)是24.6億，其中約一半人口來(lái)自印度、中國(guó)、尼泊爾以及其他亞洲國(guó)家［2］。牙周炎是人類最常見(jiàn)的口腔疾病之一，曾被認(rèn)為其只局限于口腔組織，而僅被口腔醫(yī)務(wù)工作者所關(guān)注。但近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)已經(jīng)改變了這個(gè)觀點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn):牙周炎可能在影響系統(tǒng)健康的多種疾病上扮演著重要角色［3］，包括牙周炎不利于糖尿病病人的血糖控制，可能增加糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［3－4］。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn):糖尿病病人牙齦炎和牙周炎的發(fā)病率非常高，提示糖尿病對(duì)于牙周炎也是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素［4－5］。早在1928年，William等通過(guò)研究認(rèn)為:糖尿病病人與非糖尿病病人的牙周炎具有不同特征，從而提出了糖尿病性牙周炎(diabetic periodontitis)的概念，目前將Ⅱ型糖尿病病人罹患的牙周炎統(tǒng)稱為糖尿病性牙周炎。近年來(lái)，隨著牙周炎與糖尿病之間的關(guān)系的確立，糖尿病性牙周炎這一概念也逐漸被國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可。

糖尿病的根本危害在于其各種并發(fā)癥，即代謝綜合征，因此，研究糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。經(jīng)典糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制包括:多元醇途徑、糖基化終產(chǎn)物(AGE)途徑、蛋白激酶C(PKC)激活途徑和己糖胺途徑。最近，Michael Brownlee提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)［6］，認(rèn)為上述各經(jīng)典機(jī)制可能均是在高糖情況下，線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過(guò)多(圖1)，即氧化應(yīng)激(oxidative stress)所導(dǎo)致的結(jié)果。

圖1 氧化應(yīng)激對(duì)線粒體的作用機(jī)制

氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎牙周組織破壞過(guò)程中的作用現(xiàn)已受到許多學(xué)者的重視。糖尿病條件下牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過(guò)氧化物加劇了牙周組織的損傷，導(dǎo)致了牙周組織破壞加重。本文就糖尿病性牙周炎與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系作一綜述，旨在探討氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎組織破壞過(guò)程中的作用，為糖尿病性牙周炎的治療提供新的思路。

1 糖尿病性牙周炎

越來(lái)越多的證據(jù)表明:糖尿病能增加牙周炎的危險(xiǎn)性和嚴(yán)重性，同時(shí)，牙周炎的存在又可能反過(guò)來(lái)影響糖尿病病人的血糖控制，增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率［1，3，7－8］。由于牙周炎通常沒(méi)有明顯癥狀，直到牙周組織出現(xiàn)明顯破壞時(shí)，病人才會(huì)意識(shí)到，同時(shí)，很多內(nèi)科醫(yī)師可能并不知道牙周炎能夠影響血糖控制，從而使糖尿病控制難度加大。血糖控制差，則會(huì)進(jìn)一步增加牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)該詢問(wèn)病人在過(guò)去的6～12個(gè)月中是否看過(guò)牙醫(yī)。如果沒(méi)有，應(yīng)推薦糖尿病病人找牙周?？漆t(yī)師進(jìn)行一次徹底的牙周狀況評(píng)估和牙周治療，并在牙周治療數(shù)月后再次檢測(cè)HbA1c水平，以檢測(cè)牙周治療后的全身效應(yīng)。

1.1 糖尿病對(duì)牙周炎的影響

很多證據(jù)表明糖尿病是牙齦炎和牙周炎的危險(xiǎn)因素，血糖水平的控制在兩者關(guān)系中起著重要的作用［4，9－10］。血糖控制較差是牙周進(jìn)行性破壞的一個(gè)很危險(xiǎn)的因素，與血糖控制較好的病人相比其牙周破壞程度更嚴(yán)重［11－12］。目前，已有很多研究對(duì)糖尿病影響牙周組織的機(jī)理進(jìn)行了探討［4，8］，其中，解釋糖尿病并發(fā)癥的經(jīng)典的微血管和大血管理論在牙周組織上也適用。牙周組織是末端血管豐富的器官，在很大程度上類似于視網(wǎng)膜或腎小球。糖基化終產(chǎn)物的聚集以及細(xì)胞對(duì)基質(zhì)，基質(zhì)對(duì)基質(zhì)的相互作用，均能增加組織的氧化應(yīng)激，改變內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加金屬蛋白酶基質(zhì)的活性。因此，經(jīng)典的糖尿病并發(fā)癥也在牙周組織有表現(xiàn)［4，10］。

糖尿病病人牙周組織的免疫炎癥反應(yīng)比較特殊，糖尿病導(dǎo)致了免疫細(xì)胞(主要是白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)功能的改變。而中性粒細(xì)胞粘連、趨化和吞噬功能被損傷后，牙周袋中的細(xì)菌會(huì)進(jìn)一步破壞牙周組織［10］。單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)可能對(duì)于糖尿病病人的細(xì)菌抗原有高反應(yīng)性，導(dǎo)致產(chǎn)生了大量的前炎性因子和介質(zhì)，例如糖尿病病人與健康人相比，其外周血單核細(xì)胞對(duì)G－菌、牙齦卟啉單胞菌的抗原反應(yīng)性TNF－α的產(chǎn)量明顯增高［13］;高炎性單核－巨噬反應(yīng)導(dǎo)致了毗鄰牙齒齦溝液內(nèi)前炎性因子的增加。此外，控制較差的糖尿病病人齦溝液內(nèi)的IL－1β濃度則升高2倍［14］。糖尿病病人宿主防御系統(tǒng)的改變導(dǎo)致了牙周組織炎癥的增加和牙齒支持結(jié)構(gòu)的破壞。

1.2 牙周炎對(duì)糖尿病的影響

牙周炎對(duì)糖尿病的代謝狀態(tài)有明顯的影響，患有牙周炎的糖尿病病人的血糖控制風(fēng)險(xiǎn)可增高6倍［15］。牙周炎也與糖尿病并發(fā)癥的增多有著密切的相關(guān)性。從一項(xiàng)持續(xù)11年的研究中發(fā)現(xiàn)［5］:82%的牙周炎糖尿病病人有一種或幾種心血管、腦血管或外周血管并發(fā)癥，較沒(méi)有牙周炎的糖尿病病人的發(fā)病率(21%)要高很多。一項(xiàng)對(duì)600名Ⅱ型糖尿病病人牙周炎發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)［16］:在考慮到其他已知的危險(xiǎn)因素后，嚴(yán)重牙周炎病人缺血性心臟病的病死率是輕度或沒(méi)有牙周炎病人的2.3倍;而糖尿病性腎病的病死率是其8.5倍。經(jīng)過(guò)22年的隨訪發(fā)現(xiàn):患有中度到重度牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人其巨型蛋白尿和腎終末期疾病的發(fā)病率是沒(méi)有或輕度牙周炎病人的2到3倍［17］。提示:牙周炎的存在能使糖尿病病人的心血管疾病、腎病并發(fā)癥的發(fā)病率上升。

臨床干預(yù)試驗(yàn)表明:糖尿病病人的牙周治療對(duì)糖代謝有明顯的作用。有研究證實(shí):患有嚴(yán)重牙周炎的糖尿病病人在血糖控制下，配合潔治和根面平整術(shù)并輔以全身抗生素的治療，能使其病情明顯的改善［18－20］，而在其他醫(yī)學(xué)治療沒(méi)有改變的條件下(HbA1c絕對(duì)降低1%)，牙周治療后2～3個(gè)月HbA1c水平降低了約10%;潔治加根面平整術(shù)后即使不用抗生素，牙周組織健康仍將有所改善，HbA1c水平也會(huì)相應(yīng)的降低［21－22］。但是，不是所有的研究都支持這一結(jié)論，在一些研究中，雖然牙周治療能使牙周健康得到改善，但血糖控制并沒(méi)有明顯的改變［23］。例如，在一些病人經(jīng)牙周治療后HbA1c降低1到2個(gè)百分點(diǎn)，而另一些接受相同治療者HbA1c則變化很小。在一項(xiàng)包括456名病人的10個(gè)干預(yù)實(shí)驗(yàn)的Meta分析中，HbA1c絕對(duì)值的加權(quán)平均值在牙周治療后降低大約0.7%，其中包括清創(chuàng)術(shù)和全身抗生素治療，但是這種降低并沒(méi)有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［24］。由于研究人群不均勻，樣本量不足，有吸煙的混雜效應(yīng)，體質(zhì)量指數(shù)以及藥物治療史等均使得該項(xiàng)meta分析的結(jié)果很難推廣。

已有許多學(xué)者，對(duì)牙周炎影響糖尿病血糖控制的可能機(jī)理進(jìn)行了深入研究［4，8］，從中不難發(fā)現(xiàn):牙周炎能明顯影響全身的健康狀況。牙周炎病人血漿中的炎性介質(zhì)和血栓形成介質(zhì)例如TNF－α、IL－6、纖維蛋白素原以及交叉反應(yīng)蛋白的升高對(duì)血糖的控制有著很大的影響，特別是他們對(duì)于胰島素均有拮抗作用［25－26］。這些介質(zhì)在肥胖、胰島素抵抗、高血糖癥以及糖尿病時(shí)明顯升高［8］。肥胖和胰島素拮抗與IL－6和TNF－α的激活以及肝內(nèi)急性期反應(yīng)物的合成有關(guān)［27］。在Ⅱ型糖尿病的牙周炎病人中，源自牙周炎升高的血清炎性介質(zhì)將會(huì)增加已有的胰島素拮抗，降低血糖控制水平。最新的研究表明［28］:患有牙周炎的Ⅱ型糖尿病病人血清中的TNF－α水平主要與牙周組織的破壞有關(guān)，而不是與體質(zhì)量指數(shù)有關(guān)。因此，牙周治療不僅僅減輕局部的炎癥，而且能夠降低血清中造成胰島素拮抗的炎性介質(zhì)水平，從而對(duì)血糖控制有積極的作用。

2 氧化應(yīng)激(oxidative stress)在糖尿病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

氧化應(yīng)激是指機(jī)體中自由基的產(chǎn)生和清除平衡被一些病理因素(包括促進(jìn)自由基的產(chǎn)生或者抑制自由基清除的多種因素)破壞，引起組織的損傷。正常的機(jī)體組織在代謝反應(yīng)過(guò)程中，可形成一些自由基，包括、H2O2、OH－等有害的中間產(chǎn)物，通常這些自由基被稱為活性氧簇(ROS);同時(shí)正常機(jī)體組織有多種抗氧化酶和非酶系統(tǒng)促進(jìn)ROS清除，阻止或限制ROS損傷，維持細(xì)胞正常的代謝活動(dòng)。起主要作用的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶(SOD)、過(guò)氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH－Px)等。氧化應(yīng)激是一種高反應(yīng)性分子物種如ROS、活性氮簇(RNS)以及抗氧化保護(hù)之間的持續(xù)失衡。在前糖尿病階段，ROS是升高的，可能與肥胖相關(guān)的游離脂肪酸(FFA)升高相關(guān)。許多研究表明:ROS和抗氧化劑之間的失衡提高了人和大鼠對(duì)于胰島素的耐受性。

糖尿病個(gè)體中氧化應(yīng)激產(chǎn)生的最根本原因在于:高糖可引起三羧酸循環(huán)中電子供體生成增多，導(dǎo)致線粒體膜的電位升高，進(jìn)而抑制呼吸鏈中復(fù)合物Ⅲ的作用，延長(zhǎng)輔酶Q半衰期，促進(jìn)了O2向的轉(zhuǎn)化，生成增多，引發(fā)氧化應(yīng)激。體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用解偶聯(lián)蛋白－1(UCP－1)、錳超氧化物酶(MnSOD)等方法，使線粒體中恢復(fù)正常，從而抑制PKC的激活、AGE的形成和山梨醇的聚積。以上研究表明:氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的根本原因，為糖尿病研究開(kāi)辟了新領(lǐng)域。

3 氧化應(yīng)激在糖尿病性牙周炎中的破壞作用

大量研究表明:糖尿病病人的牙周炎發(fā)病率和病變程度均高于非糖尿病人群，糖尿病性牙周炎是目前公認(rèn)的糖尿病第六大并發(fā)癥［3－4，8］，其確切的致病機(jī)制尚未闡明，可能的生物學(xué)機(jī)制包括免疫遺傳學(xué)因素、牙周菌群的改變、高脂和高糖協(xié)同學(xué)說(shuō)等。牙周炎是由牙齒上的致病微生物“牙菌斑”刺激宿主引起的免疫反應(yīng)，病原體牙菌斑的存在是牙周炎發(fā)生的前提條件，當(dāng)牙周炎發(fā)生時(shí)，白介素8和巨噬細(xì)胞集落刺激因子的生成補(bǔ)充激活了嗜中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致牙周組織中產(chǎn)生較多的活性氧簇產(chǎn)物，這些過(guò)氧化物加劇了包括牙周膜和牙槽骨在內(nèi)的牙周組織損傷。目前已有研究發(fā)現(xiàn):糖尿病病人的牙齦組織中可檢測(cè)到氧化應(yīng)激特異性產(chǎn)物8－OHdG/8－OHG的存在，但未有文獻(xiàn)報(bào)道其在牙周組織中的分布特點(diǎn)或相關(guān)作用機(jī)制。對(duì)于糖尿病病人，高血糖導(dǎo)致更多的氧化應(yīng)激產(chǎn)物ROS生成，而這些活性氧簇可能與糖尿病性牙周炎破壞程度大、進(jìn)展速度快直接相關(guān)。

目前已有的研究發(fā)現(xiàn):氧化應(yīng)激在牙周炎，特別是糖尿病性牙周炎中作用明顯，糖尿病可引起了全身器官和組織均處于氧化應(yīng)激的狀態(tài)，而牙周炎病人由于牙周組織的微環(huán)境中存在有大量的細(xì)菌微生物，持續(xù)處于炎癥狀態(tài)，在糖尿病的大環(huán)境下，進(jìn)一步增加了細(xì)胞因子，例如IL－8，TNF－α等炎性因子的分泌，加劇了其對(duì)于牙周組織的破壞，特別是對(duì)牙槽骨的破壞［29］。單純的牙周炎可以通過(guò)局部的潔治，手術(shù)以及抗生素治療控制炎癥，促進(jìn)牙槽骨的修復(fù);而糖尿病性牙周炎僅僅依靠局部抗感染治療的方法很難對(duì)牙周組織的破壞有很好的控制，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激在牙周炎中的破壞作用已經(jīng)越來(lái)越明顯［29］，能否通過(guò)改善牙周局部氧化應(yīng)激的狀態(tài)來(lái)減輕或阻止糖尿病性牙周炎的破壞，從而進(jìn)一步聯(lián)合治療糖尿病性牙周炎呢?這可能是治療糖尿病性牙周炎的一個(gè)新思路。

4 抗氧化劑在治療糖尿病性牙周炎中的應(yīng)用

抗氧化劑存在于人體體液和組織中，能保護(hù)人體組織不受自由基的影響。人體內(nèi)的抗氧化劑通過(guò)移除氧化劑或修復(fù)被氧化應(yīng)激ROS損傷的組織，而保護(hù)細(xì)胞不受有害的氧化劑 ROS的影響［30］。這種具有清除作用的抗氧化劑主要包括:維生素E、維生素C、維生素A尿酸鹽、膽紅素以及包括SH基團(tuán)的物質(zhì)［31］。盡管維生素C在牙周組織健康中的作用并不清楚，但其作為一種潛在的局部預(yù)防牙周炎的藥物已經(jīng)開(kāi)始得到重視［32］。

雖然維生素C攝入量低并沒(méi)有造成牙周炎，但是維生素C在感染疾病和組織再生中都有著明顯的作用［33］。維生素C在細(xì)胞間物質(zhì)的合成，例如在多種形式連接組織的膠原以及骨和牙齒的基質(zhì)中［34］均具有免疫調(diào)節(jié)功能，能影響宿主對(duì)于感染疾病的敏感性［35］。這些特性使得維生素C能夠作為一種抗氧化劑應(yīng)用于糖尿病牙周炎的治療，但是可能由于加載時(shí)間和方式的問(wèn)題，目前維生素C在單純性牙周炎治療上的作用效果仍然不明顯，可是，從氧化應(yīng)激的角度控制治療糖尿病性牙周炎，能否將維生素C應(yīng)用于糖尿病性牙周炎的治療上，也許是一種新的治療糖尿病性牙周炎思路。

5 問(wèn)題和展望

目前，糖尿病加重牙周組織破壞的分子機(jī)制仍未完全明確，相關(guān)研究提示糖尿病所引起的氧化應(yīng)激可能加重牙周組織破壞，但這一推測(cè)尚需進(jìn)一步證實(shí)。此外，糖尿病性牙周炎組織破壞過(guò)程中，氧化應(yīng)激對(duì)于成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及骨細(xì)胞的作用機(jī)制尚不清楚，所有這些問(wèn)題有待于進(jìn)一步深入研究。探討糖尿病牙周炎與氧化應(yīng)激的關(guān)系，為研究糖尿病加重牙周炎的機(jī)理提供了新的思路，從氧化應(yīng)激入手控制糖尿病性牙周炎將可能成為治療糖尿病牙周炎的一個(gè)重要方向。

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