韓 錕，賈 寧，閔連秋（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121001）

頭孢吡肟是半合成第4代頭孢類(lèi)抗菌藥物，殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，不良反應(yīng)少，廣泛用于各種感染性疾病的治療。Neu[1]報(bào)道，2032例應(yīng)用該抗菌藥物患者中有61例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用，特別易發(fā)于腎功能不全患者。但在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者中應(yīng)用頭孢吡肟所致的神經(jīng)毒性作用卻鮮有報(bào)道。筆者回顧性分析頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素，以為促進(jìn)頭孢吡肟在老年患者中的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

所有病例均來(lái)自我院2006年1月－2011年11月的住院患者，共30例，其中男性18例，女性12例，年齡65～78（67.32±5.15）歲。

本組病例的入選標(biāo)準(zhǔn):（1）所有患者均在65歲以上，均有應(yīng)用常規(guī)劑量頭孢吡肟史；（2）血清尿素氮及肌酐均在正常范圍；（3）在治療過(guò)程中發(fā)生由抗生素中毒（過(guò)量）引起的神經(jīng)癥狀；（4）停用頭孢菌素并做相應(yīng)的對(duì)癥處理后癥狀消失。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）應(yīng)用頭孢吡肟前有神經(jīng)及精神疾?。唬?）行氣管插管及輔助呼吸；（3）接受鎮(zhèn)靜及止痛治療；（4）有其他明確腦病。

統(tǒng)計(jì)分析所有病例的頭孢吡肟用藥情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、腦電圖表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等情況。

2 結(jié)果

2.1 頭孢吡肟用藥情況

呼吸系統(tǒng)感染12例，泌尿系統(tǒng)感染8例，消化道感染7例，腹腔感染2例，腸梗阻1例。使用頭孢吡肟2.0 g·d－1（1.0 g，q12h，iv.gtt）者9例，頭孢吡肟3.0 g·d－1（1.0 g，q8h，iv.gtt）者21例，用藥后出現(xiàn)抗生素腦病癥狀的時(shí)間為3～6 d，停藥后2～5 d癥狀緩解，所有患者的合并用藥均與頭孢吡肟無(wú)相互作用。

2.2 臨床表現(xiàn)

所有患者均是在臨床用藥的過(guò)程中逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙、精神癥狀、不自主運(yùn)動(dòng)及癲癇等癥狀，用藥開(kāi)始至出現(xiàn)癥狀的時(shí)間為3～6 d，平均（4.03±1.00）d，停藥2～5 d，平均（2.93±0.58）d癥狀消失。表現(xiàn)為急性意識(shí)模糊（思維混亂，注意力不集中，時(shí)間、地點(diǎn)及人物定向力差）、譫妄、幻覺(jué)、行為異常、撲翼樣震顫、精神運(yùn)動(dòng)興奮（興奮多語(yǔ)、躁狂不安）、肌陣攣、震顫或抽搐等，詳見(jiàn)表1（同一患者可出現(xiàn)多個(gè)癥狀）。

2.3 輔助檢查

血清尿素氮5.6～7.0（6.5±0.87）mmol·L－1，血肌酐98～132（128±4.65）μmol·L－1，按Cockroff-Gault公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（Glumerular filtration rate，GFR）為14～60（35±2.98）mL·min－1。血清尿素氮及肌酐均在正常范圍內(nèi)，而腎小球?yàn)V過(guò)率均下降。

表1 頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的臨床表現(xiàn)Tab 1 Clinical manifestations of cefepime-induced encephalopathy in elderly patients

2.4 腦電圖表現(xiàn)

發(fā)病急性期和使用頭孢吡肟48 h后行腦電圖檢查，頭孢吡肟所致抗生素腦病的表現(xiàn)為:①?gòu)浬⑿曰蚨嘣钚匀嗖?，可以是周期性也可是半周期性的；②彌散性背景活?dòng)；③停藥后48 h腦電圖表現(xiàn)消失。患者腦電圖表現(xiàn)見(jiàn)圖1、圖2。圖1表現(xiàn)為2 Hz周期性三相波；圖2周期性三相波消失，在額部出現(xiàn)θ波及δ波。

圖1 發(fā)病時(shí)腦電圖Fig 1 EEG

圖2 停用頭孢吡肟48 h后腦電圖Fig 2 EEG of 48 h after drug withdrawal

2.5 影像學(xué)表現(xiàn)

所有患者均行頭部CT或MRI檢查，其中15例無(wú)明顯異常，10例腦萎縮，3例腔隙性腦梗死，2例腦萎縮伴腔隙性腦梗死。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸

出現(xiàn)癥狀后立即停藥或更換其他抗菌藥物，均采取對(duì)癥治療，其中2例患者行血液濾過(guò)治療。經(jīng)上述治療所有患者均治愈。

3 討論

據(jù)報(bào)道[2]，中國(guó)內(nèi)地每年約有20萬(wàn)人死于藥品不良反應(yīng)，其中濫用抗菌藥物造成的死亡占40%，目前住院患者中抗菌藥物使用率高達(dá)70%，其中約80%以上屬于濫用。隨著抗菌藥物的濫用，腦病的發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。抗生素腦病為抗生素中毒（過(guò)量）引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的綜合征。其產(chǎn)生機(jī)制[3]:（1）主要通過(guò)干擾中樞遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）受體的功能而不是通過(guò)N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體促進(jìn)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用導(dǎo)致驚厥的發(fā)生；（2）抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降；（3）作用于鈉-鉀泵，抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na+-K+-ATP酶使細(xì)胞外鉀濃度增高。通過(guò)以上機(jī)制，使神經(jīng)興奮性增高，從而出現(xiàn)抗生素腦病臨床神經(jīng)表現(xiàn)。

頭孢吡肟是第4代注射用頭孢菌素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有更高的穩(wěn)定性和更低的誘導(dǎo)性，能更快地穿透革蘭陰性桿菌的外膜且與多種結(jié)合蛋白有更高的親和力[4]，故臨床用于重度感染的治療。但該藥幾乎完全通過(guò)腎臟排泄，故腎功能損害的患者應(yīng)慎用頭孢吡肟，必須使用時(shí)應(yīng)注意根據(jù)患者腎功能情況制定個(gè)體化給藥方案。

本研究的對(duì)象均為血清尿素氮和肌酐在正常范圍的老年患者，但腎小球?yàn)V過(guò)率均有不同程度下降，可能與年齡的增長(zhǎng)使腎小球動(dòng)脈硬化逐漸加重有關(guān)。腎小球?yàn)V過(guò)率下降易發(fā)生抗生素腦病的機(jī)制為:（1）血腦屏障通透性改變，導(dǎo)致了胍類(lèi)衍生物在腦內(nèi)的沉積，這些有毒的無(wú)機(jī)酸通過(guò)阻斷氯離子通道，抑制了大腦對(duì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)，它們還能增加突觸前膜釋放乙酰膽堿的量，引起谷氨酰胺的缺乏，以上因素導(dǎo)致了抗生素腦病發(fā)作閾值的降低[5]。（2）藥物的排泄率降低，使用常規(guī)劑量或較大劑量抗菌藥物后易在體內(nèi)蓄積。因β-內(nèi)酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的一部分與GABA的拮抗藥相似，故認(rèn)為其血藥濃度升高后可引起藥物性腦病[6]。

因此，老年患者應(yīng)用頭孢吡肟，特別是血清尿素氮和肌酐在正常范圍時(shí)，應(yīng)計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率，如果腎小球?yàn)V過(guò)率下降，頭孢吡肟應(yīng)該減量。在用藥過(guò)程中若出現(xiàn)意識(shí)障礙、精神癥狀、癲癇發(fā)作及行為異常等神經(jīng)癥狀，腦電圖呈周期性三相波，并排除其他腦病及腦血管病，應(yīng)考慮為抗生素腦病[7]。治療上停用頭孢吡肟，必要時(shí)可用血液濾過(guò)。老年患者應(yīng)用頭孢吡肟還是重在預(yù)防抗生素腦病，應(yīng)適當(dāng)減少每次劑量或延長(zhǎng)用藥間隔。

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