中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌研究所 戴如春 胡世弟 曾雅琳

最新的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[1]，中國(guó)糖尿病患病率已達(dá)9.7%。強(qiáng)化血糖控制最好的方法是最大程度模擬生理性胰島素的分泌模式，模擬餐時(shí)胰島素分泌多用短效胰島素或作用更快的速效胰島素類似物，而模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌則要求持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(如24h)、降糖作用平穩(wěn)且不為其他因素影響。傳統(tǒng)的基礎(chǔ)胰島素(如NPH胰島素)因其具有吸收變異度大、作用時(shí)間短、作用峰值明顯、低血糖發(fā)生率高，正在被日益廣泛使用的長(zhǎng)效胰島素類似物所取代。甘精胰島素作為第一個(gè)通過(guò)DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的長(zhǎng)效胰島素類似物，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品產(chǎn)品評(píng)審委員會(huì)(EMEA)分別于2000年4月和6月，批準(zhǔn)其用于治療1型糖尿病(年齡>6歲)和2型糖尿病[2]。本文主要探討甘精胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及其臨床療效。

甘精胰島素24h平穩(wěn)降糖的特點(diǎn)

理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具備以下特點(diǎn)：①藥代動(dòng)力學(xué)曲線平坦，無(wú)明顯吸收高峰。②低血糖發(fā)生頻率低。③作用持續(xù)時(shí)間能覆蓋24h，滿足1天1次使用。④變異度低，能較好地適應(yīng)患者的生活習(xí)慣。⑤制劑為澄清溶液，注射前無(wú)須重新混合。甘精胰島素作為一種新型的長(zhǎng)效胰島素類似物，通過(guò)分子結(jié)構(gòu)的改變使其內(nèi)部的穩(wěn)定性增強(qiáng)，并在酸性環(huán)境(pH4.0)完全溶解，吸收過(guò)程延緩[3]，降低血糖作用平穩(wěn)而持久，1天1次注射，可維持24h作用，無(wú)明顯峰值出現(xiàn)，模擬人體基礎(chǔ)胰島素分泌模式，并且低血糖發(fā)生率較低。

Lepore[4]等的研究首次提出甘精胰島素的藥效時(shí)間為22±4h，且無(wú)明顯峰值效應(yīng)，與持續(xù)皮下胰島素輸注的作用曲線類似。其后幾乎所有在健康人、1型糖尿病和2型糖尿病患者進(jìn)行的研究都表明，甘精胰島素的時(shí)間-作用曲線平坦，無(wú)明顯峰值。也有人對(duì)Lepore等的研究中對(duì)甘精胰島素的時(shí)間-作用曲線平坦、無(wú)明顯峰值這一描述提出質(zhì)疑，提出用“消長(zhǎng)變化”[5]或“輕微上升和下降”[6]來(lái)描述更貼切。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲劑量-作用研究表明[7]：?jiǎn)未纹は伦⑸涑掷m(xù)作用至少24h，隨著劑量的變化(0、0.5、1.0、1.5和2.0IU/kg)時(shí)間-作用曲線仍然平坦，無(wú)明顯峰值出現(xiàn)，這一點(diǎn)說(shuō)明甘精胰島素的作用受劑量的影響較小。

在作用持續(xù)時(shí)間方面，Heise和Pieber[6]等根據(jù)檢索到的10個(gè)關(guān)于地特胰島素與甘精胰島素鉗夾試驗(yàn)，進(jìn)行綜述分析表明，在0.35～0.8IU/kg的臨床相關(guān)劑量范圍內(nèi)，地特胰島素與甘精胰島素的平均作用時(shí)間在1型糖尿病中接近24h，而在2型糖尿病中至少24h，研究同時(shí)也證明，甘精胰島素單次注射時(shí)作用持續(xù)時(shí)間為22～24h，穩(wěn)態(tài)條件下可達(dá)24～25.6h，這反映了甘精胰島素在治療初始階段會(huì)在體內(nèi)有輕度的蓄積。而這一推想與另一項(xiàng)由15名1型糖尿病患者參與的為期12天的試驗(yàn)結(jié)論相違背，該研究通過(guò)1天1次注射固定劑量甘精胰島素，在給藥的第1、4、11天，每小時(shí)測(cè)定患者游離血清胰島素和血糖濃度，結(jié)果顯示，這3天的游離血清胰島素水平和其他藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯變化，提示1天1次注射甘精胰島素不會(huì)引起蓄積作用[8]。

此外，有研究表明甘精胰島素不同部位(如：腹部、大腿、臀部等)注射對(duì)降糖效果影響不大[9]。一項(xiàng)由Peter[10]等進(jìn)行的研究表明，30min的運(yùn)動(dòng)對(duì)1型糖尿病患者甘精胰島素體內(nèi)的吸收無(wú)影響。 在注射時(shí)間方面，有研究表明早餐前、晚餐前或睡覺(jué)前使用甘精胰島素有著相同的療效和安全性，因而使用較靈活[11]。甘精胰島素不受注射部位、運(yùn)動(dòng)等的影響，且注射時(shí)間靈活，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h，且無(wú)明顯峰值，夜間低血糖發(fā)生率低，1天1次注射更好地適合24h平穩(wěn)降糖治療。

三種基礎(chǔ)胰島素藥代動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用

1.三種基礎(chǔ)胰島素藥代動(dòng)力學(xué)特征

NPH胰島素是將重組人胰島素與鋅和魚(yú)精蛋白混合，從而延緩其作用時(shí)間，用前需要混勻。其經(jīng)皮下注射后平均1.5h起效，4～12h達(dá)峰，作用持續(xù)18～24h。常用于睡前給藥以控制夜間和清晨空腹血糖。NPH胰島素的作用時(shí)間雖得到延長(zhǎng)但仍不足24h，且存在明顯峰效應(yīng)，吸收不穩(wěn)定，不利于血糖的平穩(wěn)控制，與生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式有著不小的差距。與NPH胰島素相比，甘精胰島素具有以下特點(diǎn)：①皮下注射后甘精胰島素的吸收類似于生理狀態(tài)下的基礎(chǔ)胰島素分泌模式，為平穩(wěn)無(wú)峰值或峰值較小的血藥濃度/時(shí)間譜；②1天注射1次，有效作用時(shí)間可以維持24h以上；③不同注射部位吸收變異率??；④甘精胰島素溶液不是混懸液，注射前不需要搖勻。

一項(xiàng)為期2周的隨機(jī)、雙盲、交叉研究中從藥代動(dòng)力學(xué)方面對(duì)甘精胰島素與地特胰島素進(jìn)行比較，24名1型糖尿病患者，隨機(jī)接受0.35IU/kg甘精胰島素或地特胰島素皮下注射，采用葡萄糖鉗夾，將血糖鉗夾在100mg/dl，持續(xù)24h。研究對(duì)兩種基礎(chǔ)胰島素的作用時(shí)間進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，地特胰島素作用結(jié)束時(shí)間為17.5h，甘精胰島素的作用結(jié)束時(shí)間為24h；地特胰島素的有效作用持續(xù)時(shí)間僅為15.5h，甘精胰島素的有效作用持續(xù)時(shí)間為24h。這說(shuō)明，甘精胰島素的作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h，顯著長(zhǎng)于地特胰島素。而在葡萄糖輸注率(GIR)方面，前12h內(nèi)兩者基本上相似，但在12～24h，地特胰島素的GIR降低速率顯著快于甘精胰島素(P<0.001)，甘精胰島素的穩(wěn)定性占優(yōu)。同時(shí)甘精胰島素24h血糖水平始終穩(wěn)定于103±3.6mg/dl，并且全部受試者完成研究；而地特胰島素在16h后，血糖水平逐漸升高，且僅33%的患者完成研究。研究還觀察了兩種基礎(chǔ)胰島素的胰島素活性覆蓋時(shí)間，結(jié)果顯示，0～24h，甘精胰島素的總體胰島素活性顯著高于地特胰島素；深入分析0～12h、12～24h的胰島素活性，結(jié)果顯示：1～12h，二者的胰島素活性相似；12～24h，甘精胰島素活性顯著高于地特胰島素。這說(shuō)明，甘精胰島素活性足以覆蓋24h，顯著優(yōu)于地特胰島素[12]。另一項(xiàng)在1型糖尿病和2型糖尿病患者多項(xiàng)鉗夾實(shí)驗(yàn)中甘精胰島素或地特胰島素的藥效學(xué)曲線對(duì)比發(fā)現(xiàn)，甘精胰島素作用峰值相對(duì)不明顯，作用時(shí)間維持至少24h，與劑量無(wú)明顯關(guān)系，注射16h后，仍保持較強(qiáng)的降糖作用。而地特胰島素作用峰值相對(duì)較明顯，作用時(shí)間與劑量呈一定關(guān)系，較大劑量時(shí)維持24h，較小劑量時(shí)不足24h，注射16h后不論何種劑量及糖尿病類型，降糖作用降低顯著[6]。由Porcellati[7]等綜合多項(xiàng)研究也表明，地特胰島素作用持續(xù)時(shí)間與劑量明顯相關(guān)，因此要達(dá)到24h平穩(wěn)降糖，地特胰島素可能需要1天2次或多次給藥。

Lucidi[13]等采用隨機(jī)、單盲、三組交叉實(shí)驗(yàn)，在2型糖尿病患者中觀察地特胰島素、甘精胰島素、NPH胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)差異。18例2型糖尿病應(yīng)用NPH胰島素和口服降糖藥的患者，為期2周的導(dǎo)入期，期間繼續(xù)治療，隨機(jī)分成3組分別給予不同基礎(chǔ)胰島素治療1周，然后進(jìn)行正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)32h，3組交叉，再洗脫1周，洗脫期采用NPH胰島素和口服降糖藥治療。研究顯示，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素有較高的葡萄糖輸注率(GIR)，甘精胰島素32h GIR的曲線下面積(AUC)大于NPH胰島素(高31%)和地特胰島素(高42%)。有研究進(jìn)一步證實(shí)，在不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者中，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素均有較高的葡萄糖輸注率。在作用持續(xù)時(shí)間方面，甘精胰島素更長(zhǎng)，且個(gè)體間變異度甘精胰島素較低，上述結(jié)果均提示，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素更好的維持全天血糖平穩(wěn)。但三者在降HbA1c和空腹血糖方面無(wú)顯著性差異。此外，甘精胰島素在抑制胰高糖素內(nèi)源性C肽、游離脂肪酸等方面的作用也強(qiáng)于地特胰島素，但地特胰島素在減少糖尿病患者體重增加方面較甘精胰島素和NPH胰島素具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在1型和2型糖尿病患者及健康受試者中，常規(guī)劑量以上的甘精胰島素均可以較平穩(wěn)地作用24h、且無(wú)明顯峰值；地特胰島素在1型糖尿病患者中作用持續(xù)時(shí)間約16h，而在2型糖尿病患者中僅較大劑量時(shí)可能作用24h，但較小劑量(<0.4IU/kg) 時(shí)不能維持24h，無(wú)論何種劑量、何種糖尿病，在注射16h后作用均明顯下降。NPH胰島素則變異性較大，相對(duì)不穩(wěn)定。

2.三種基礎(chǔ)胰島素在臨床中的應(yīng)用

2.1 注射時(shí)間 甘精胰島素注射時(shí)間更靈活。一項(xiàng)為期24周的多國(guó)、開(kāi)放、隨機(jī)研究，624例口服降糖藥(OAD)控制不佳的2型糖尿病患者接受早間或睡前甘精胰島素加格列美脲治療，比較不同時(shí)間給藥后患者夜間低血糖事件的發(fā)生率及注射時(shí)間對(duì)空腹血糖(FBG)控制的影響，結(jié)果表明：早餐前或睡前注射甘精胰島素，空腹血糖(FBG)控制相似，血糖譜差異不明顯，夜間低血糖事件的發(fā)生率也基本一致[14]。另一項(xiàng)為期20周的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、三組交叉、平行組試驗(yàn)在歐洲和美國(guó)的91個(gè)中心展開(kāi)。主要研究終點(diǎn)在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中比較地特胰島素和1天2次NPH胰島素加一種或多種口服降糖藥的療效和耐受性，以及評(píng)估不同時(shí)間注射地特胰島素的療效。結(jié)果顯示，地特胰島素早餐前注射，空腹血糖(FBG)控制弱于睡前注射[15]。

2.2 注射次數(shù) 甘精胰島素注射次數(shù)更少。甘精胰島素具有長(zhǎng)效作用，可以1天1次固定時(shí)間皮下注射給藥；地特胰島素與口服降糖藥聯(lián)合使用時(shí)，推薦初始治療方案為1天1次給藥，而當(dāng)?shù)靥匾葝u素作為基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素給藥時(shí)，根據(jù)患者情況1天1次或2次注射給藥；NPH胰島素作用時(shí)間較短，1天1次常常不能有效控制全天血糖，且夜間低血糖發(fā)生率高，需每天多次給藥[9]。

2.3 注射劑量 甘精胰島素注射劑量更少。一項(xiàng)RCT薈萃分析表明：在2型糖尿病患者中，達(dá)到相似血糖控制，甘精胰島素(1天1次注射給藥)與地特胰島素(1天1次或2次注射給藥)、NPH胰島素(1天1次或2次注射給藥)相比所需胰島素劑量更少[16]。

2.4 血糖變異 平均血糖漂移幅度、空腹、晚餐前血糖變異系數(shù)無(wú)明顯差異，在日內(nèi)/日間血糖變異方面甘精胰島素優(yōu)于地特胰島素。一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、開(kāi)放、單中心研究，11例使用基礎(chǔ)(NPH)-餐時(shí)治療的糖尿病患者(6例1型糖尿病，5例2型糖尿病)，將NPH胰島素等劑量隨機(jī)轉(zhuǎn)換為甘精或地特胰島素睡前注射，然后交叉期間胰島素劑量及其它降糖治療不變，72h血糖監(jiān)測(cè)比較降糖效力及血糖變異度，結(jié)果顯示：平均血糖水平，甘精胰島素組明顯低于地特胰島素組(9.6±2.4 vs 10.4±2.8mmol/L，P=0.038)，血糖控制差異主要發(fā)生于晚間；標(biāo)準(zhǔn)差(SD)與平均日間血糖差異(MODD)在甘精胰島素組中最小，而平均血糖漂移幅度(MAGE)兩組無(wú)明顯差異，因此甘精胰島素日內(nèi)/日間血糖變異度更小[17]。一項(xiàng)隨機(jī)、交叉、多中心研究，88例使用基礎(chǔ)(甘精胰島素)-餐時(shí)治療的1型糖尿病患者，餐時(shí)胰島素為谷賴胰島素，先用甘精胰島素、地特胰島素分別給兩組睡前注射16周，然后再等劑量轉(zhuǎn)換交叉治療16周，期間胰島素劑量依據(jù)空腹、餐前、餐后1～2h及睡前血糖水平調(diào)整以每交叉期后8周內(nèi)空腹血糖變異系數(shù)作為主要終點(diǎn)，晚餐前血糖(PDBG)，平均血糖漂移幅度(MAGE)及平均日間血糖差異(MODD)為次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示：兩組空腹血糖變異系數(shù)，晚餐前血糖(PDBG)，平均血糖漂移幅度(MAGE)無(wú)明顯差異[18]。另一項(xiàng)為期26周、多中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行研究，320例使用胰島素治療的1型糖尿病患者，隨機(jī)分為基礎(chǔ)(1天1次甘精胰島素或1天2次地特胰島素)-餐時(shí)(門冬胰島素)，依據(jù)空腹血糖調(diào)整甘精胰島素劑量，依據(jù)空腹、晚餐前血糖調(diào)整地特劑量，餐時(shí)劑量經(jīng)調(diào)整后不變，以HbA1c較基線變化及低血糖發(fā)生率為主要觀察指標(biāo)，同時(shí)觀察9點(diǎn)血糖譜(三餐前后、睡前、凌晨2點(diǎn)、4點(diǎn)血糖)結(jié)果表明：兩組個(gè)體內(nèi)血糖變異系數(shù)相似[19]。

2.5 全天血糖譜 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、交叉研究比較了1天1次(睡前注射)地特胰島素和甘精胰島素的療效：在相似劑量下，地特胰島素和甘精胰島素具有相似24h血糖譜。日間血糖控制無(wú)明顯差異，但晚餐前后至夜間血糖，甘精胰島素優(yōu)于地特胰島素[20]。

2.6 HbA1c及低血糖風(fēng)險(xiǎn) 一項(xiàng)RCT研究對(duì)比甘精胰島素與地特胰島素的HbAlc及低血糖風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示在HbAlc控制和低血糖發(fā)生率方面兩者差異不明顯[21]。在一項(xiàng)頭對(duì)頭、隨機(jī)、非劣效對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，共入組了964名患者，年齡為40～75歲之間。2型糖尿病史為1年以上，且使用降糖藥后的血糖控制效果不佳，患者被隨機(jī)分為甘精胰島素1天1次組(晚餐后或臨睡前注射)，或地特胰島素1天2次組(早餐后和晚餐前注射)，并同時(shí)服用固定劑量的二甲雙胍，為達(dá)到主要研究終點(diǎn)(HbAlc低于7%，且無(wú)證實(shí)的低血糖)，甘精胰島素組患者使用的平均日劑量為43.5IU，而地特胰島素組則為76.5IU，比甘精胰島素組高76%(P<0.001)。盡管1天1次甘精胰島素組的胰島素劑量較低，卻與1天2次地特胰島素組具有相似的血糖(HbA1c)改善效果和相似的低血糖發(fā)生率(分別為27.5%和25.6%，P=0.52)。甘精胰島素組患者的空腹血糖降低也顯著優(yōu)于地特胰島素組(甘精胰島素組為-63.1mg/dl，地特胰島素組為-57.7mg/dl，P<0.001)。研究顯示，對(duì)于初次使用胰島素的2型糖尿病患者，1天1次甘精胰島素與1天2次地特胰島素相比 血糖控制效果相同、體重增加稍多、但需要的胰島素劑量較低。在該研究中，1天1次甘精胰島素組患者的治療滿意度明顯高于地特胰島素組，而且甘精胰島素組患者的脫落率較地特胰島素組低50%以上(4.6% vs 10.1%，P=0.001)。兩組的總體低血糖和夜間低血糖發(fā)生率相似，但1天1次甘精胰島素組日間低血糖發(fā)生率顯著低于1天2次地特胰島素組(分別為1.06次/患者年和1.64次/患者年，P=0.046)。地特胰島素組的患者體重增加較少于甘精胰島素組(分別增加0.6kg和14kg，差異為0.77kg，P<0.001)[22]。Rosenstock等在一項(xiàng)持續(xù)28周的多中心開(kāi)放性研究中，將518例2型糖尿病患者隨機(jī)分配入甘精組和NPH胰島素組(1天1次或2次)。結(jié)果顯示，甘精組和NPH胰島素組HbA1c水平分別下降0.41%和0.59%(P>0.05)，癥狀性低血糖發(fā)生率分別為61.4%和66.8%，但甘精胰島素組夜間低血糖發(fā)生率(26.5%)明顯低于NPH胰島素組(35.5%)，且甘精組較NPH組患者體重增加較少，分別為0.4kg和1.4kg(P<0.001)。表明對(duì)于2型糖尿病患者，每天睡前1次甘精胰島素和1天1次或2次NPH胰島素同樣能改善并保持血糖控制，此外，甘精胰島素治療的患者夜間低血糖發(fā)生率更低，體重增加也較少[23]。

甘精胰島素應(yīng)用于不同治療方案的臨床療效

1.甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案

胰島素是糖尿病患者最有效的治療藥物之一，它能在不依賴正常胰島B細(xì)胞存在的情況下發(fā)揮降糖療效，適用于疾病的任何階段。但是在降低血糖時(shí)使用的胰島素劑量越大，體重增加的程度越明顯，體重增加會(huì)加劇胰島素抵抗，需要更多的外源性胰島素補(bǔ)充，形成惡性循環(huán)，且能降低胰島素對(duì)糖尿病的療效。此外，幾乎所有的口服降糖藥物(OAD)即使在其最大劑量時(shí)也只能維持血糖達(dá)標(biāo)一段時(shí)間，大部分糖尿病患者需在口服降糖藥基礎(chǔ)上加用胰島素治療[24]。胰島素聯(lián)合口服降糖藥物方案，胰島素注射次數(shù)、注射劑量較少，體重增加也較少，更適合2型糖尿病患者，因此，有必要將基礎(chǔ)胰島素與不同機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合起來(lái)治療糖尿病。

二甲雙胍主要作用是抑制肝糖輸出，主要降低的是空腹血糖和HbA1c水平，在一定程度上能減輕胰島素抵抗。二甲雙胍與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療能減輕單用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)的體重增加程度，還可以減少胰島素用量。一項(xiàng)包括了20個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示：胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療能使胰島素劑量減少43%，且不會(huì)導(dǎo)致低血糖事件的增加[25]。噻唑烷二酮類藥物通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增生物激活受體，介導(dǎo)胰島素敏感相關(guān)基因的表達(dá)，增加脂肪、肌肉及肝臟等對(duì)胰島素的敏感性，研究顯示噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，能減少胰島素的用量，且降糖療效優(yōu)于單用基礎(chǔ)胰島素，噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素能起到協(xié)同保護(hù)胰島B細(xì)胞功能和改善胰島素抵抗的作用，從而延緩疾病進(jìn)程，但噻唑烷二酮類藥物與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用時(shí)，體重增加程度及水鈉潴留更明顯。雙胍類及噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑主要用于控制空腹血糖，在空腹血糖水平較高的患者中與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用具有較好的降糖效果。

磺脲類藥物主要是通過(guò)結(jié)合胰島B細(xì)胞上ATP敏感性鉀通道，刺激胰島素分泌來(lái)降低血糖水平，磺脲類藥物聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素治療，其降糖療效優(yōu)于單用基礎(chǔ)胰島素治療，且聯(lián)合治療能減少胰島素的用量，但是，磺脲類藥物聯(lián)合胰島素治療時(shí)，體重增加的程度及低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。格列奈類藥物(包括瑞格列奈和那格列奈)能有效改善胰島素的一相分泌，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用能夠起到全面控制血糖的作用，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合格列奈類藥物治療能恢復(fù)進(jìn)餐時(shí)胰島素的一相分泌。那格列奈結(jié)合磺脲類受體快速而短暫，口服那格列奈30min時(shí)胰島素分泌明顯增加，1h達(dá)高峰，3h后恢復(fù)到基礎(chǔ)胰島素水平，因此引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，體重增加程度輕，且不會(huì)加速胰島B細(xì)胞的凋亡。格列奈類藥物的半衰期較短，因而給藥次數(shù)多。控制空腹血糖的基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合能恢復(fù)胰島素一相分泌進(jìn)而降低餐后血糖的格列奈類藥物，能模擬正常胰島素分泌模式，因此基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用格列奈類藥物是比較合理的方案。α-糖苷酶抑制劑主要通過(guò)抑制小腸黏膜上的葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收速率，而攝入的碳水化合物量及其吸收的速率影響餐后血糖水平。阿卡波糖與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用能同時(shí)控制餐后及空腹血糖，且糖苷酶抑制劑治療不會(huì)導(dǎo)致體重增加和低血糖事件。因此，α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素是一種能全面控制血糖的治療方案。一項(xiàng)單中心、開(kāi)放、隨機(jī)、平行的研究對(duì)比了甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈與聯(lián)合阿卡波糖的降糖特點(diǎn)，結(jié)果顯示，空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)、HbA1c、家庭血糖監(jiān)測(cè)水平(HBGM)幾乎沒(méi)有差別，但是阿卡波糖的低血糖發(fā)生率和體重增加較低。但此項(xiàng)研究沒(méi)有對(duì)聯(lián)合方案的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析[26]。

二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物能改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素的療效；磺脲類藥物、格列奈類藥物、DPP-4抑制劑能起到促進(jìn)餐時(shí)胰島素分泌的作用；α-糖苷酶抑制劑能減少葡萄糖的吸收。這些口服抗糖尿病藥物與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用，胰島素注射次數(shù)、注射劑量減少，體重增加也減少，能起到全面控制血糖的作用，但目前關(guān)于基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究較少，開(kāi)展此類研究有助于臨床醫(yī)生更好的選擇降糖方案。

2.甘精胰島素基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案

正常生理胰島素分泌模式，既有持續(xù)性基礎(chǔ)胰島素分泌以保持空腹?fàn)顟B(tài)下血糖水平正常，又有進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加以控制進(jìn)餐后血糖水平?；A(chǔ)-餐時(shí)治療方案具有更接近生理胰島素分泌模式，有效全面降低血糖的作用特點(diǎn)?；谀壳芭R床使用的胰島素藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及健康人胰島素分泌的生理特點(diǎn)，在使用胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，通?？紤]選擇中/長(zhǎng)效胰島素模擬持續(xù)小劑量的胰島素基礎(chǔ)分泌模式以控制空腹?fàn)顟B(tài)的血糖水平，同時(shí)給予短/速效胰島素模擬快速大劑量的胰島素餐時(shí)追加分泌模式以降低餐后血糖濃度，這是臨床經(jīng)常使用的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療方案。糖尿病患者很多需要采用基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，以更好地改善血糖控制，進(jìn)而減少或延緩糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展?；A(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案的實(shí)施和調(diào)整較為簡(jiǎn)單。通常情況，基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案可通過(guò)1天4次注射來(lái)實(shí)現(xiàn)，即每日三餐前選擇短/速效胰島素、睡前聯(lián)合1次中/長(zhǎng)效胰島素進(jìn)行治療。同時(shí)，一些不常用的特殊基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案參見(jiàn)表1[27]。

當(dāng)前，臨床使用的基礎(chǔ)胰島素主要包括中效NPH人胰島素和兩種長(zhǎng)效胰島素類似物—甘精胰島素與地特胰島素。鉗夾研究證實(shí)，甘精胰島素的藥效學(xué)曲線平坦，并且作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24h，1天1次注射就可以達(dá)到良好的血糖控制，同時(shí)提供較為可靠、恒定的基礎(chǔ)胰島素濃度而適用于基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案。以藥代動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)觀察24h內(nèi)，甘精胰島素應(yīng)用于不同基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案中的血藥濃度，峰值及療效方面的變化能夠?yàn)槲覀兲峁┡R床合理、最佳治療方案依據(jù)。

表1 可選擇的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案

結(jié) 語(yǔ)

甘精胰島素作為一種新型的長(zhǎng)效胰島素類似物，降低血糖作用平穩(wěn)而持久，1天1次注射給藥，可維持24h作用，無(wú)明顯峰值出現(xiàn)，很好地模擬人體基礎(chǔ)胰島素分泌模式，并且低血糖發(fā)生率較低，具有24h平穩(wěn)降糖的特點(diǎn)。甘精胰島素與餐前速效胰島素或口服降糖藥聯(lián)用，能更有效控制血糖，實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，但對(duì)于甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥及甘精胰島素應(yīng)用于基礎(chǔ)-餐時(shí)治療方案的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)研究有待進(jìn)一步開(kāi)展和評(píng)價(jià)。

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