吳 偉 常 亞 李 程 周寶森△

腦梗死是導(dǎo)致全球人口死亡的三大疾病之一。急性腦梗死的發(fā)病率和致死率都很高，嚴(yán)重危害了人類的健康。急性缺血性腦卒中占整個(gè)卒中發(fā)病率的70% ～80%，是卒中的主要類型〔1〕。目前小牛血去蛋白提取物已在世界各國(guó)比較廣泛地應(yīng)用于腦血管病、智能減退、周圍神經(jīng)及血管病變的治療中〔2，3〕。近年來(lái)有多篇文章探討在急性腦卒中患者的治療中加用小牛血清去蛋白注射液與傳統(tǒng)方法療效相比較。本文旨在利用meta分析的方法分析加用小牛血清去蛋白注射液治療缺血性腦卒中療效是否顯著增加。

資料和方法

1.研究對(duì)象:為1989～2012年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的、研究小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死臨床療效的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

2.文獻(xiàn)檢索策略:外文檢索Pubmed、Science Direct數(shù)據(jù)庫(kù);主要關(guān)鍵詞或主題詞:brain ischemia，deproteinized hemoderivative of calf blood stroke apoplexy，actovegin，solcoserylo中文檢索，中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館(CNKI)的期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普中文期刊數(shù)據(jù)有(VIP)，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站;主要關(guān)鍵詞或主題詞:腦梗死、腦梗塞，缺血性腦卒中，中風(fēng)、腦血管瘋小牛血去蛋白，小牛血清去蛋白，愛(ài)維治，素高捷療，奧備金檢索年限1975年1月至2012年8月。

3.納入標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。②腦梗死的定義符合全國(guó)第二屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)、全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)或WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或者M(jìn)RI確診，急性期定義為腦梗死起病后2周內(nèi)。③組間均衡性較好，具有可比性。④試驗(yàn)組的用藥除了比對(duì)照組多小牛血去蛋白注射液，其余用藥兩組都一樣，且用藥療程≥14d。⑤獲得的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威，且至少包括神經(jīng)功能缺損評(píng)分變化、總有效率;可包括1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)、歐洲卒中量表(ESS)等，同時(shí)可使用日常生活能力量表巴氏指數(shù)(BI)對(duì)病殘程度、生活能力進(jìn)行評(píng)估。

4.排除標(biāo)準(zhǔn):①單純描述性研究，無(wú)對(duì)照的臨床試驗(yàn)或觀察病例為非單純腦梗死的文獻(xiàn)，即包括短暫腦缺血發(fā)作、腦出血、腦供血不足或無(wú)法具體區(qū)分是否為單純腦梗死。②隨機(jī)方法明顯錯(cuò)誤者。③非治療性臨床研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞組織研究。④個(gè)案報(bào)道和病例數(shù)＜10例者、綜述性文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討等。

5.文獻(xiàn)篩選和資料提取:由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)排除不符合的試驗(yàn)，交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧的試驗(yàn)通過(guò)討論決定是否納入。缺乏的資料通過(guò)郵件與作者進(jìn)行聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取的資料主要包括:①一般資料:文題、作者姓名、發(fā)表日期;②研究特征:研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預(yù)措施;③結(jié)局測(cè)量指標(biāo):總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

6.療效評(píng)價(jià):對(duì)于總有效率，將基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合并為有效;無(wú)變化、惡化和死亡合并為無(wú)效。對(duì)于愈顯率，將基本痊愈、顯著進(jìn)步合并為愈顯;進(jìn)步、無(wú)變化、惡化和死亡合并為未愈顯。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用stata10.0軟件進(jìn)行meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或優(yōu)勢(shì)比(OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結(jié)果間的一致性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間一致性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;如各研究間一致性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P≤0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Begg's檢驗(yàn)分析潛在的發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1.入選文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià):共檢索到26篇已發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)9篇〔1，4-11〕。所有試驗(yàn)均采用納入標(biāo)準(zhǔn)中提到的用藥、診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，療程為不少于14d，均用量表評(píng)定反映癥狀變化。9項(xiàng)研究共納入患者1161例，其中治療組共604例，對(duì)照組共557例，納入的文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1。試驗(yàn)組的用藥除了比對(duì)照組多小牛血去蛋白注射液，其余用藥兩組都一樣，療程在14天至28天。所有文獻(xiàn)在性別、年齡和病情輕重等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的基本情況

2.臨床療效比較的meta分析結(jié)果

(1)總有效率比較的meta分析結(jié)果:

納入的9項(xiàng)研究均報(bào)告了臨床療效比較的計(jì)數(shù)結(jié)果，以總有效率為療效指標(biāo)，對(duì)此作meta分析，全部研究的一致性檢驗(yàn)P值=0.131，表明研究是同質(zhì)的，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，9項(xiàng)研究的合并效應(yīng)量OR為4.62(95%CI為3.22～6.63)，顯著性檢驗(yàn)Z=8.31，P＜0.01，森林圖結(jié)果見(jiàn)圖1。故可認(rèn)為小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組。

圖1 治療組和對(duì)照組臨床有效率比較的meta分析結(jié)果

(2)愈顯率比較的meta分析結(jié)果:

以愈顯率為療效指標(biāo)，進(jìn)行meta分析，全部研究的一致性檢驗(yàn)P值=0.946，表明研究是同質(zhì)的，因此合并分析采用固定效應(yīng)模型，9項(xiàng)研究的合并效應(yīng)量OR為3.51(95%CI為2.73～4.50)，顯著性檢驗(yàn)Z=9.83，P＜0.01，森林圖結(jié)果見(jiàn)圖2。故可認(rèn)為小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床愈顯率優(yōu)于對(duì)照組。

圖2 治療組和對(duì)照組臨床愈顯率比較的meta分析結(jié)果

3.不良反應(yīng)發(fā)生率的比較:

5個(gè)研究描述了是否發(fā)生不良反應(yīng)，5個(gè)研究在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

4.文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的檢測(cè):

選取其中提供小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死療效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)進(jìn)行Begg's檢驗(yàn)。結(jié)果Begg's檢驗(yàn)(P=0.427)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。Begg's檢驗(yàn)的漏斗圖見(jiàn)圖3。

圖3 檢測(cè)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

討 論

腦卒中是常見(jiàn)多發(fā)疾病，其治療應(yīng)以改善腦組織缺血、促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)、控制梗死面積以及減少致殘率為主。很多學(xué)者根據(jù)該疾病的特點(diǎn)均認(rèn)為抗血小板治療可以限制疾病的發(fā)展，改善患者的生存情況。在常規(guī)的治療中應(yīng)用小牛血清去蛋白注射液，是針對(duì)病理和臨床病況所實(shí)施的。小牛去蛋白血清注射液由多種游離氨基酸、小分子肽和寡糖等成分制成。改善腦部血液循環(huán)障礙和營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病所引起的神經(jīng)功能缺損〔12〕。

此前多篇文章研究了治療中加入小牛血清去蛋白提取液組與傳統(tǒng)療法的對(duì)照組之間療效是否存在差異。以愈顯率為指標(biāo)進(jìn)行研究，本文meta分析納入的9篇文章均顯示添加組臨床愈顯率優(yōu)于對(duì)照組。同時(shí)，meta分析得到合并效應(yīng)量OR為3.51(95%CI為2.73～4.50)，可認(rèn)為治療中加入小牛血清去蛋白提取液臨床愈顯率要優(yōu)于對(duì)照組。同樣的，以總有效率為指標(biāo)，羅振宇等〔9〕，梁紅平等〔7〕，王興全等〔1〕，黃崔艷等〔4〕四篇文章的研究指出小牛血去蛋白注射液治療急性腦梗死的臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中王興全等的研究效應(yīng)量OR為10.23(95%CI為5.08～20.58)，顯示出小牛血去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中的效果顯著的高于對(duì)照組。meta分析也得到合并效應(yīng)量OR為4.62(95%CI為3.22～6.63)。各項(xiàng)研究說(shuō)明聯(lián)合使用小牛血清去蛋白注射液治療急性缺血性腦卒中與傳統(tǒng)藥物協(xié)同作用，能夠更好地改善急性腦卒中的神經(jīng)功能缺損癥狀，降低致殘致死率，提高愈顯率，療效比較確切，各項(xiàng)研究均無(wú)明顯不良反應(yīng)，在今后的臨床治療中可以推廣使用。

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