高峰 崔曉聰 杜小梅 李曉宇 馮術(shù)青 朱夢波 閆興雙

異基因造血干細(xì)胞移植是惡性血液病患者獲得治愈的最有效手段，在臨床上已廣泛開展。急性白血病合并骨髓壞死(bone marrow necrosis，BMN)的病例臨床有不少報道，但異基因造血干細(xì)胞移植治療此類病例報道鮮見。我們于2011年收治了2例急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)合并BMN患者，經(jīng)化療誘導(dǎo)BMN逆轉(zhuǎn)后為其實施了親緣間單倍體相合外周血造血干細(xì)胞移植，均成功重建造血功能，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

例1，女性，27歲，因全身骨痛、發(fā)熱1周于2011年3月7日就診于唐山市某院。當(dāng)時血常規(guī)檢查示白細(xì)胞數(shù)為 168．73×109/L、血紅蛋白為124 g/L、血小板數(shù)為45×109/L;外周血涂片檢查示幼稚細(xì)胞占79%;骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生極度活躍、原幼淋細(xì)胞占82．5%。診斷ALL。未經(jīng)治療于2011年3月11日轉(zhuǎn)北京某院，入院后多次多部位骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查均提示細(xì)胞呈溶解狀態(tài)，部分區(qū)域為干抽;外周血免疫學(xué)分型提示為B細(xì)胞型ALL(B-ALL);BCR/ABLP190融合基因陽性;全身骨顯像示中軸骨放射性彌漫性減低，雙肩、膝關(guān)節(jié)及雙股骨近端放射性濃聚。診斷為B-ALL合并BMN。給予長春新堿+米托蒽醌+環(huán)磷酰胺+地塞米松方案誘導(dǎo)化療1療程達(dá)血液學(xué)緩解，但骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢復(fù)查均提示BMN。其后于2011年5月6日開始接受長春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+潑尼松方案鞏固化療1療程，期間行腰椎穿刺并預(yù)防性鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤15 mg+地塞米松5 mg 3次后出院(腦脊液檢查結(jié)果不詳)，出院后未作任何處理及治療?；颊哂?011年5月28日因無誘因發(fā)熱伴左頜下淋巴結(jié)腫痛就診于唐山鋼鐵集團有限責(zé)任公司醫(yī)院血液腫瘤科。入院血常規(guī)檢查示白細(xì)胞數(shù)為62．58×109/L、血紅蛋白為96 g/L、血小板數(shù)為132×109/L;外周血涂片檢查示幼稚細(xì)胞占55%;骨髓穿刺抽出淡黃色透明骨髓液，細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查未見有核細(xì)胞，活檢示骨髓纖維化合并BMN;外周血染色體檢查示46，XX，t(9;22)(q34;q11)［3］/46，XX，-9，t(9;22)(q34;q11)，+der(22)，t(9;22)(q34;q11)［17］。診斷ph+ALL。調(diào)整誘導(dǎo)治療方案為長春新堿聯(lián)合地塞米松+伊馬替尼。治療至30 d復(fù)查，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生極度活躍，原幼淋細(xì)胞占1．5%;血常規(guī)檢查示白細(xì)胞數(shù)為 4．4 ×109/L、血紅蛋白為112 g/L、血小板數(shù)為275×109/L，達(dá)完全緩解。骨髓活檢示造血組織容量為85%，粒、紅、巨細(xì)胞均正常分布，無纖維組織增生，BMN逆轉(zhuǎn)。維持原方案繼續(xù)化療至2011年8月18日患者再次入院復(fù)查，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示原幼淋細(xì)胞占32.5%;BCR/ABL融合基因點突變示E255K陽性;疾病復(fù)發(fā)。改為達(dá)沙替尼單一藥物口服治療1個月后復(fù)查，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生活躍，原幼淋細(xì)胞占1.5%，骨髓象緩解;血常規(guī)檢查示白細(xì)胞數(shù)為1．70×109/L、血紅蛋白為69 g/L、血小板數(shù)為34×109/L。于2011年9月25日在全環(huán)境保護下為其實施親緣間單倍體相合異基因造血干細(xì)胞移植，供者為其父親，HLA4/6相合，血型相合。改良白消安/環(huán)磷酰胺+抗胸腺細(xì)胞球蛋白［1］方案預(yù)處理，短程甲氨蝶呤+嗎替麥考酚酯+環(huán)孢素預(yù)防移植物抗宿主病(graftversus-host disease，GVHD)。移植術(shù)式為單純外周血干細(xì)胞移植，共回輸單個核細(xì)胞10．34×108/kg，CD34+細(xì)胞4．32×106/kg。移植后14 d白細(xì)胞植活，18 d 血小板植活。移植后30，60，90，180 d 復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、染色體和融合基因，均提示骨髓象完全緩解，染色體為完全供者型，BCR/ABL融合基因拷貝數(shù)為0?；颊哂谝浦埠蟪霈F(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染、CMV感染、出血性膀胱炎及多次肺部感染等并發(fā)癥，均經(jīng)藥物治療得以控制;未發(fā)生急、慢性GVHD;一周2次血常規(guī)檢查示白細(xì)胞數(shù)波動在(1.5～8.9)×109/L、血紅蛋白在78～108 g/L、血小板數(shù)在(23～67)×109/L之間。移植后150 d開始將環(huán)孢素由50 mg減量至25 mg，未見GVHD發(fā)生，至180 d完全停用免疫抑制劑。移植后200 d患者突然出現(xiàn)下肢麻木、感覺異常，隨后出現(xiàn)尿潴留，行頸胸椎體MRI檢查示頸椎第7椎體至胸椎第3椎體水平脊髓腫脹，沿脊髓長軸異常信號?？紤]白血病脊髓浸潤行局部放療，半月后出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)，家屬放棄治療，患者死亡。

例2，男性，21歲，因間斷發(fā)熱2月，關(guān)節(jié)疼痛1月于2011年6月18日就診于唐山鋼鐵集團有限責(zé)任公司醫(yī)院血液腫瘤科。此前曾就診多家醫(yī)院，經(jīng)抗感染等多種治療效果差，血常規(guī)檢查示三系進(jìn)行性下降，行骨髓穿刺檢查均為干抽。其后于中國科學(xué)研究院血液病醫(yī)院經(jīng)骨髓活檢診斷為B-ALL合并骨髓纖維化及BMN。入院時血常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)為3．31×109/L、血紅蛋白為 89 g/L、血小板數(shù)為123×109/L;外周血涂片未見幼稚細(xì)胞;骨髓穿刺為干抽，取得少量骨髓液進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生低下，原幼淋細(xì)胞占11%;骨髓活檢示骨髓結(jié)構(gòu)消失，部分區(qū)域見纖維組織廣泛增生。予長春新堿+柔紅霉素+潑尼松方案化療，第15天復(fù)查骨髓穿刺仍為干抽，少量骨髓液涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生低下，幼稚細(xì)胞占0．5%;血常規(guī)示白細(xì)胞數(shù)為7.12×109/L、血紅蛋白為115 g/L、血小板數(shù)為316×109/L。1個療程結(jié)束后復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示增生活躍，原幼淋細(xì)胞占1．0%，達(dá)完全緩解;骨髓活檢示造血組織容量為85%，粒、紅、巨細(xì)胞分布正常，未見纖維組織，BMN及骨髓纖維化同時逆轉(zhuǎn);骨髓液BCR/ABL融合基因檢查拷貝數(shù)為0．047，染色體檢查結(jié)果正常。其后分別予以環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿糖胞苷+柔紅霉素+潑尼松、大劑量甲氨蝶呤作鞏固強化治療;至進(jìn)入移植病房前共行6次腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射(甲氨蝶呤15 mg+地塞米松5 mg)作預(yù)防性治療。6次腦脊液常規(guī)和生化檢查結(jié)果均正常，甩片檢查未見單個核細(xì)胞。2011年10月19日復(fù)查BCR/ABL融合基因(骨髓)拷貝數(shù)為0．14，但仍為完全緩解狀態(tài)?；颊哂?011年10月27日入住無菌層流病房接受異基因造血干細(xì)胞移植，供者為其胞姐，HLA5/6相合，血型相合。預(yù)處理方案、GVHD預(yù)防、移植術(shù)式均同例1。共回輸單個核細(xì)胞8．12 ×108/kg，CD34+細(xì)胞3．2 ×106/kg。移植后14 d白細(xì)胞植活，17 d血小板植活。分別于移植后30，60，90，180 d 復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)、染色體和融合基因，均提示骨髓象完全緩解，染色體為完全供者型，BCR/ABL融合基因拷貝數(shù)均為0。患者于移植后出現(xiàn)CMV感染、出血性膀胱炎、多次肺部感染等并發(fā)癥，均經(jīng)藥物治療得以控制;未發(fā)生急、慢性GVHD。目前已健康存活11個月，完全停用免疫抑制劑，未見GVHD發(fā)生，血常規(guī)檢查示三系正常，在進(jìn)一步隨診中。

2 討論

BMN是由多種原發(fā)病引起骨髓組織及骨髓基質(zhì)壞死性改變的一類少見臨床綜合征。最早由Graham于1924年在鐮狀細(xì)胞貧血患者尸檢中發(fā)現(xiàn)，此后國內(nèi)外均有報道。BMN主要與白血病、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤有關(guān)。腫瘤相關(guān)性BMN可發(fā)生于腫瘤確診前或確診后(常有應(yīng)用化療藥物史)。其主要表現(xiàn)為全身骨痛、發(fā)熱、貧血、出血，外周血涂片發(fā)現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和幼紅細(xì)胞，如不及時治療病死率很高。國內(nèi)段曉萍［2］等報道了34例BMN患者的原發(fā)病均為惡性疾病，以ALL多見(8例);除2例患者BMN分別先于原發(fā)病(ALL和惡性淋巴瘤)2和3個月出現(xiàn)外，其余患者BMN均在原發(fā)病診斷同時或之后出現(xiàn)。BMN的發(fā)病機制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)［3］:(1)骨髓白血病細(xì)胞浸潤或骨髓轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致骨髓微環(huán)境障礙、微血管栓塞、局部組織缺氧，引起骨髓組織和骨髓基質(zhì)壞死。(2)快速腫瘤細(xì)胞生長代替或腫瘤細(xì)胞釋放的化學(xué)物質(zhì)引起骨髓壞死。(3)藥物影響。目前已知應(yīng)用氟達(dá)拉濱、大劑量甲氨蝶呤、全反式維甲酸、亞砷酸、羥基脲及IFN等藥物時可引起B(yǎng)MN。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為微血管障礙合并血氧不足是發(fā)生BMN的重要因素［4］。本組2例ALL患者1例在疾病診斷后、1例在疾病診斷同時出現(xiàn)BMN，均表現(xiàn)出骨痛、發(fā)熱，此前均未接受任何藥物治療，且隨著原發(fā)病誘導(dǎo)緩解后BMN同時逆轉(zhuǎn)，可明確BMN與原發(fā)病有關(guān)。

本文2例患者均屬成人高危白血病，BCR/ABL融合基因均為陽性，且例1患者伴有復(fù)雜染色體核型，化療誘導(dǎo)緩解后在短期內(nèi)即出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，臨床預(yù)后極差。ph+和(或)BCR/ABL(+)ALL是預(yù)后較差的ALL亞型之一，在伊馬替尼應(yīng)用于聯(lián)合治療之前，ph+ALL患者2～5年的存活率僅12% －23%，大多患者死于原發(fā)病復(fù)發(fā)［5-7］。隨著伊馬替尼的廣泛應(yīng)用，以伊馬替尼為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案逐漸成為ph+ALL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該方案提高了患者完全緩解率，延長了生存期，但仍然不能根治疾病。因此，目前認(rèn)為用伊馬替尼聯(lián)合化療誘導(dǎo)緩解后盡快進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植是治療ALL合并BMN的最佳手段。在對2例患者行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)前我們查閱了國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，可參考資料極少。ALL合并BMN患者經(jīng)化療誘導(dǎo)緩解，BMN逆轉(zhuǎn)后是否會影響細(xì)胞成功植入，一直是我們術(shù)前最為關(guān)注的問題。但鑒于2例均屬高危患者，例1疾病多次復(fù)發(fā)且出現(xiàn)BCR/ABL融合基因E255K位點突變，例2在治療過程中BCR/ABL融合基因監(jiān)測呈進(jìn)行性升高，結(jié)合患者及家屬的強烈治療意愿，我們適時為2例患者實施親緣間單倍體相合造血干細(xì)胞移植。從整體移植效果看，未增加移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，且在短期內(nèi)均獲得造血功能穩(wěn)定重建。單從此2例患者移植情況看，異基因造血干細(xì)胞移植治療ALL合并BMN患者安全、可行，但其臨床療效仍需更長時間隨訪觀察和大宗病例的進(jìn)一步研究分析。

1 Lu DP，Dong L，Wu T，et al．Conditioning including antithymocyte globulin followed by unmanipulated HLA-mismathed/haploidentical blood and marrow transplantation can achieve comparable outcomes with HLA-identical sibling transplantation［J］．Blood，2006，107(8):3065-3073．

2 段曉萍，錢林生，陳輝樹，等．髓壞死34例臨床分析［J］．中華血液學(xué)雜志，1997，18(6):329-330．

3 徐世榮．邊緣血液病學(xué)［M］．天津:科技技術(shù)出版社，2010:181-182．

4 Kiraly JF，Wheby MS．Bone marrow necrosis［J］．Am JMed，1976，60:361．

5 Dombret H，Gabert J，Boiron JM，et al．Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia-results of the prospective multicenter LALA-94 trial［J］．Blood，2002，100(7):2357-2366．

6 Fielding AK，Rowe JM，Richards SM，et al．Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era:results from the International ALL Trial MRC UKALLⅫ/ECOG2993［J］．Blood，2009，113(19):4489-4496．

7 Li Y，Zou D，Zhao Y，et al．Clinical characteristics and outcomes of adults with Philadelphia chromosome positive and/or bcr-abl positive acute lymphoblastic leukemia:a single center study from China［J］．Leuk Lymphoma，2010，51(3):488-496．