吳婷婷 趙勇

天然免疫系統(tǒng)在啟動同種移植排斥反應(yīng)和移植物存活中發(fā)揮非常重要的作用。隨著人們對天然免疫的深入研究，發(fā)現(xiàn)天然免疫細胞的發(fā)育和分化存在多樣性和可塑性。在不同體內(nèi)環(huán)境的影響下，它們能夠分化成促炎細胞或具有抑制性功能的細胞。20世紀80年代，在腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一群具有抑制效應(yīng)的髓系來源細胞，即髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)。 目 前，MDSC在病理條件下的重要作用逐漸明了，其調(diào)控機制及臨床應(yīng)用也成為了研究的熱點。

1 MDSC概述

MDSC由共同髓樣祖細胞(common myeloid progenitor，CMP)發(fā)育分化而來。在正常生理狀態(tài)下，CMP可以分化成粒細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。而在病理狀態(tài)下，有部分CMP的正常分化被抑制轉(zhuǎn)而分化、擴增成MDSC。

目前認為，MDSC的表面標志在小鼠中表達CD11b+Gr1+細胞群體，而在人體中則表達為Lin-HLA-DR-CD33+或 CD11b+CD14-CD33+細胞群體。MDSC具有明顯的異質(zhì)性，可以分為單核細胞樣 CD11b+Ly6G-Ly6Chigh和粒細胞樣 CD11b+Ly6G+Ly6Clow，且這兩種亞群對T淋巴細胞功能的抑制機制有所不同。MDSC亞群還可以根據(jù)其他細胞表面分子進行區(qū)分，例如MDSC中不但可以表達F4/80和CD115這樣傳統(tǒng)的單核/巨噬細胞標記，又可表達CD124和CD80等其他分子標記，并且這些分子的表達與MDSC的功能密切相關(guān)。

MDSC可通過多種途徑抑制免疫系統(tǒng)，例如分泌抑制性因子一氧化氮、氧自由基以及過氧亞硝基陰離子來直接對細胞產(chǎn)生毒性作用;通過高表達誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶1來消耗環(huán)境中精氨酸導(dǎo)致的T細胞精氨酸耗竭;通過表達吲哚胺2，3-二氧化酶分解色氨酸，抑制T淋巴細胞增殖;分泌細胞因子IL-10和TGF-β1抑制免疫反應(yīng);誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生等。此外，MDSC還可以通過抑制NK細胞和樹突細胞來抑制天然免疫系統(tǒng)。

2 MDSC的調(diào)控

在正常情況下，造血干細胞的發(fā)育分化受到許多生長因子、細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的嚴格調(diào)控。然而，在病理狀況下，微環(huán)境的紊亂會導(dǎo)致造血干細胞異常分化，從而產(chǎn)生具有抑制性功能的MDSC細胞群體。由此可見，許多因素都會影響MDSC的分化。

2.1 生長因子對MDSC的調(diào)控

目前認為直接參與MDSC調(diào)控的重要生長因子有粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(macrophagecolony stimulating factor，M-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

2.1.1 GM-CSF

GM-CSF是重要的造血細胞因子，參與調(diào)控CMP向嗜中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、巨核細胞以及紅細胞的分化。GM-CSF對髓樣細胞分化的調(diào)控作用與濃度相關(guān)。在低濃度下，GM-CSF可以促進樹突細胞的抗原提呈能力;而在濃度升高后，GM-CSF可抑制樹突細胞分化，導(dǎo)致MDSC累積［1］。在造血組織中表達GM-CSF受體之后會使造血功能明顯向髓樣偏移，同時淋巴系統(tǒng)造血功能受到抑制［2］。因此，體內(nèi)過量的GM-CSF將使造血功能向髓樣偏移，從而誘發(fā)MDSC的累積。

2.1.2 G-CSF

G-CSF在調(diào)控粒細胞系的分化和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它可以促進CMP增殖、存活以及向中性粒細胞分化。臨床上G-CSF用于治療先天性或由于免疫抑制劑引起的中性粒細胞缺乏癥。G-CSF還能誘導(dǎo)樹突細胞耐受，降低細胞毒性T細胞活性，促進髓樣細胞IL-10產(chǎn)生。腫瘤動物模型以及體外研究表明，G-CSF與其他細胞因子或轉(zhuǎn)錄因子聯(lián)合應(yīng)用能誘導(dǎo)MDSC累積。聯(lián)合作用的因子包括細胞因 子 IL-6［3］、IL-1β、IL-17 以及核因子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)［3-5］。目前認為 G-CSF主要是通過激活其受體下游轉(zhuǎn)錄因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活蛋白(signal transducers and activators of transcription，STAT)3來實現(xiàn) MDSC 的累積［6］。

2.1.3 M-CSF

M-CSF是調(diào)控單核細胞發(fā)育的關(guān)鍵因子，調(diào)節(jié)著單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞的增殖與分化。M-CSF受體，即CD115的表達是MDSC的表面標志之一，并且與MDSC的功能相關(guān)［7］。許多研究表明，M-CSF在MDSC相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。當巨噬細胞被募集到炎癥部位后會自分泌M-CSF，導(dǎo)致微環(huán)境中 M-CSF濃度升高，從而誘導(dǎo)并募集MDSC遷移至局部［8］;而 MDSC本身也自分泌M-CSF，形成反饋環(huán)路［9］。

2.1.4 VEGF

VEGF是一個由5個組織特異性表達的成員組成的前體樣生長因子，許多腫瘤通過分泌VEGF介導(dǎo)血管形成。除了在血管生成方面的作用以外，VEGF也影響造血干細胞的分化。例如VEGF與其受體1結(jié)合后可促進造血干細胞向不成熟的髓樣Gr1+細胞和B細胞分化［10］。這種作用可能與其抑制NF-κB信號通路有關(guān)［11］。另外一方面，骨髓細胞表面VEGF受體2的表達上調(diào)會促進CD11b+Gr1+MDSC的生成并阻滯B細胞發(fā)育［12］。在荷瘤鼠中，抗VEGF處理會減少體內(nèi)MDSC的募集，同時增強T淋巴細胞反應(yīng)能力［13］。

2.2 細胞因子對MDSC的調(diào)控

2.2.1 IL-1β

大量臨床研究表明，IL-1β基因多態(tài)性與胃腸腫瘤的發(fā)生存在非常強的相關(guān)性，但是IL-1β的靶細胞仍不清楚。最近的研究發(fā)現(xiàn)IL-1β對早期腫瘤組織中MDSC的募集和功能發(fā)揮著重要的作用。小鼠移植過表達IL-1β的腫瘤后MDSC累積增加，腫瘤發(fā)展加快［14］。而缺失IL-1β受體的小鼠種植4T1腫瘤細胞后MDSC募集延遲，腫瘤生長變緩，并且這種作用可被IL-6部分回復(fù)，提示IL-1β可能通過IL-6間接影響MDSC的募集［15］。IL-1β還可以通過與MDSC表面IL-1受體結(jié)合直接活化其下游的NF-κB 通路激活 MDSC［16］。

2.2.2 IL-6

感染引起的免疫應(yīng)答會引發(fā)髓樣細胞的大量生成，這些生成的細胞分化成單核細胞、粒細胞、中性粒細胞。促炎性細胞因子在這一過程中發(fā)揮重要作用，尤其是IL-6。IL-6調(diào)控髓樣細胞分化的主要機制是通過調(diào)控CCAAT增強子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding proteins，C/EBP)β來實現(xiàn)。體外實驗表明IL-6與GM-CSF聯(lián)合處理能促進MDSC產(chǎn)生和分化［17］。

2.2.3 IFN-γ

輔助性T細胞1型細胞因子IFN-γ因為在免疫應(yīng)答中的促凋亡以及抗血管生成作用臨床上可用于治療白血病。然而在IFN-γ-/-小鼠中卻發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)性T細胞過度擴增，會誘導(dǎo)同種異基因心臟移植耐受失?。?8］，提示IFN-γ也有抑制免疫系統(tǒng)的作用。近來發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的這種免疫抑制作用與其在病理狀態(tài)下增加MDSC有關(guān)。IFN-γ和脂多糖聯(lián)合處理會在體內(nèi)或體外實驗中誘導(dǎo)MDSC產(chǎn)生［19］。小鼠同種異基因心臟移植模型中單核樣MDSC的產(chǎn)生依賴于 IFN-γ［20］，但是體內(nèi)直接給予 IFN-γ 后并不能增加脾中髓樣細胞的數(shù)量，說明僅有IFN-γ不能誘導(dǎo)MDSC。除了調(diào)控MDSC分化，IFN-γ還能上調(diào)MDSC中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達，增強其抑制功能［21］，如果阻斷 IFN-γ，則減弱 MDSC 介導(dǎo)的 T淋巴細胞的抑制功能［22］。

2.3 轉(zhuǎn)錄因子對MDSC的調(diào)控

造血干細胞的發(fā)育分化是極其復(fù)雜的調(diào)控過程，有少數(shù)幾個轉(zhuǎn)錄因子在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。病理情況下，這些轉(zhuǎn)錄因子的水平因微環(huán)境影響而異，導(dǎo)致造血干細胞向CMP的分化過程改變。而CMP的發(fā)育分化過程如果出現(xiàn)異常則會導(dǎo)致MDSC的生成。目前已發(fā)現(xiàn)C/EBP家族、PU.1以及STAT家族在這一過程中的作用。

2.3.1 C/EBP家族

在髓樣細胞發(fā)育的過程中，C/EBP家族成員發(fā)揮著重要的作用。C/EBPα在不成熟的髓樣細胞中廣泛表達，通過直接抑制E2F1復(fù)合物來阻止細胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)化，進而促進細胞的分化。C/EBPα敲除小鼠CMP發(fā)育受阻，表現(xiàn)為不成熟的中性粒細胞和單核細胞顯著增多［23］。C/EBPβ調(diào)控著細胞因子及感染刺激下粒細胞的生成過程。體外實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)GM-CSF和IL-6誘導(dǎo)的 MDSC中C/EBPβ表達上調(diào)。體內(nèi)荷瘤小鼠局部浸潤的MDSC也高表達 C/EBPβ。若造血細胞中敲除C/EBPβ，會導(dǎo)致骨髓中CD11b+Gr1+細胞數(shù)量顯著降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ對MDSC的功能也有重要影響。缺失C/EBPβ會使MDSC的Arg1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達缺陷，從而失去抑制功能。C/EBP家族成員對髓樣細胞發(fā)育的調(diào)控也受到其他轉(zhuǎn)錄因子的影響，例如NF-κB的p50亞基可以直接與C/EBPα的啟動子結(jié)合，促進其表達［24］，缺失p50的小鼠在G-CSF的刺激下粒細胞前體生成明顯減少。

2.3.2 PU.1

除了C/EBP家族，PU.1在調(diào)控髓樣細胞發(fā)育中也發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。高水平的PU.1直接調(diào)控粒-巨噬祖細胞表面 CD11和 F4/80的表達［25］。體外實驗表明，在CMP向粒-巨噬祖細胞分化時剔除PU.1會導(dǎo)致CD11b-Gr1+細胞克隆形成，提示PU.1是髓樣細胞成熟所必須的轉(zhuǎn)錄因子［26］。C/EBPα和PU.1共同調(diào)節(jié)了許多與髓樣細胞發(fā)育相關(guān)的特異性基因的表達，比如髓過氧化物酶、GM-CSF、IL-6 以及 M-CSF 受體［27］。

2.3.3 STAT家族

Janus激酶/STAT信號通路在調(diào)控造血細胞的增殖、分化和凋亡中發(fā)揮著重要的作用。STAT3、STAT1、STAT5、STAT6均參與了MDSC的產(chǎn)生以及功能方面的調(diào)控。

STAT3在促進髓樣細胞的存活和增殖，抑制其分化和成熟方面發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞通過上調(diào)不成熟髓樣細胞中STAT3的磷酸化水平抑制其向樹突細胞分化，從而促進MDSC生成［28-29］。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，STAT3實質(zhì)上調(diào)控著腫瘤細胞和MDSC之間的相互作用。MDSC通過STAT3促進VEGF的釋放導(dǎo)致腫瘤血管生成，同時也上調(diào)腫瘤細胞中 STAT3的磷酸化水平［30］。荷瘤小鼠給予STAT3抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡以及生長停滯，同時減少MDSC數(shù)量［31］。最近研究顯示，除了腫瘤相關(guān)的細胞因子以及生長因子可以上調(diào)STAT3活性促進MDSC分化以外，腫瘤外來體(exosome)中的熱激蛋白72也可以通過活化STAT3來誘導(dǎo)具有抑制功能的MDSC產(chǎn)生［32］。STAT3調(diào)控MDSC的詳細機制還沒有完全了解，目前認為STAT3可能是通過上調(diào)鈣結(jié)合蛋白S100A9和S100A8來調(diào)控MDSC的分化。S100A9和S100A8在分化早期的骨髓細胞以及循環(huán)中的粒細胞、單核細胞、炎癥病變早期滲出的炎癥細胞中表達，對腫瘤起促進作用。STAT3通過S100A9和S100A8抑制樹突細胞分化，促進MDSC累積。荷瘤小鼠脾MDSC在S100A9缺失后累積減少，而過表達S100A9后累積增加［33］。然而對于這兩者調(diào)控MDSC的確切機制還不清楚。S100A9-S100A8二聚體可能通過調(diào)控還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物，從而增加氧自由基的產(chǎn)生，抑制髓樣細胞的分化［33］。另一方面，S100A9和S100A8還通過與在MDSC表面表達的羧基化N-聚糖受體結(jié)合，活化下游NF-κB信號通路從而影響 MDSC向腫瘤局部的遷移［34］。STAT3還通過影響其他蛋白表達來調(diào)控MDSC的分化。比如蛋白激酶CβⅡ是樹突細胞分化調(diào)控所必須，活化的STAT3可以下調(diào)蛋白激酶CβⅡ來抑制造血祖細胞分化為成熟的樹突細胞從而支持MDSC分化［35］。而更重要的是，STAT3可以通過調(diào)控C/EBPβ表達以及促進C/EBPβ與靶基因啟動子區(qū)的結(jié)合來促進MDSC分化［36］。對于MDSC的功能，STAT3也有一定影響。STAT3可以通過上調(diào)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的p47phox和gp91phox來增加MDSC中氧自由基的表達，促進其功能［37］。STAT3還可以間接影響 MDSC的遷移。例如在肝細胞中，STAT3的活化會使肝細胞分泌趨化因子CXCL1和CXCL2增多，從而促進MDSC向脾募集［38］。

STAT1、STAT5和 STAT6主要參與調(diào)控 MDSC的功能。STAT1是IFN-γ或IL-1β激活的主要轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)控誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶1的活性。STAT1缺失的MDSC由于不能上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶1而失去對T淋巴細胞的抑制功能［39］。目前認為 STAT1對于維持單核樣MDSC的功能非常重要［40］。STAT5調(diào)控 MDSC的存活。STAT5的抑制劑可以抑制荷瘤小鼠中MDSC的累積，并恢復(fù)脾中T淋巴細胞的功能［41］。在創(chuàng)傷應(yīng)激中，STAT6對MDSC的擴增有重要作用［42］。而且STAT6是IL-4或IL-13受體CD124的下游轉(zhuǎn)錄因子。CD124目前被認為是MDSC的標志之一，并且與MDSC中精氨酸酶1活性的上調(diào)以及TGF-β1的分泌相關(guān)［43］。

2.4 信號通路對MDSC的調(diào)控

2.4.1 NF-κB信號通路對MDSC的調(diào)控

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在感染、損傷以及內(nèi)毒素休克中，NF-κB信號通路的活化與MDSC的增多有著密切的聯(lián)系。Toll樣受體和IL-1R均可通過活化NF-κB信號通路來調(diào)控 MDSC［44］。NF-κB 調(diào)控 MDSC 分化的機制可能與其調(diào)控C/EBPα的表達有關(guān)。在MDSC的功能方面，體外Toll樣受體配體通過髓樣分化因子88(myeloid differentiation 88)活化NF-κB信號通路后可以上調(diào)髓樣細胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells 1)的表達，這種表型與體內(nèi)脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)毒素休克模型中的單核樣MDSC類似［45］。而缺失髓樣分化因子88的MDSC會由抑制性細胞轉(zhuǎn)為刺激性細胞［46］，說明 NF-κB信號通路在MDSC的功能維持方面發(fā)揮著重要作用。

2.4.2 Notch信號通路對MDSC的調(diào)控

經(jīng)典的Notch信號通路調(diào)控造血干細胞的發(fā)育分化。Notch1的信使RNA和蛋白在造血細胞的前體細胞中均高表達。之前研究認為Notch信號通路在髓樣造血細胞中的作用并不明顯。近來研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞中Notch的表達上調(diào)會促進髓樣細胞分化而抑制B細胞發(fā)育［47］。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)Notch下游信號的缺失會導(dǎo)致B細胞和髓樣細胞發(fā)育缺陷［48］。因此Notch信號通路的缺陷有可能是MDSC分化增強的原因之一。

2.4.3 Wnt-β聯(lián)蛋白(catenin)信號通路對MDSC的調(diào)控

Wnt-β聯(lián)蛋白信號在骨髓細胞中的持續(xù)活化會導(dǎo)致造血干細胞發(fā)育分化缺陷［49］，提示β聯(lián)蛋白水平可能與MDSC分化相關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)黏蛋白1通過上調(diào)β聯(lián)蛋白的表達抑制了GM-CSF和IL-4誘導(dǎo) CMP生成 MDSC［50］。因此在 CMP中Wnt-β聯(lián)蛋白信號通路抑制著其向MDSC的分化，而黏蛋白1則可能成為腫瘤治療中的一個靶點。

2.5 其他因素對MDSC的調(diào)控

除了以上介紹的生長因子、細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子以及信號通路對MDSC的調(diào)控以外，一些蛋白例如腫瘤相關(guān)因子前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2，Cox2)、磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制蛋白含SH2結(jié)構(gòu)域的肌醇磷酸酶(SH2 domain containing 5'-inosi-tol phosphatase，SHIP)、抑炎因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)和微RNA均對MDSC的分化和功能有影響。

2.5.1 PGE2和Cox2對MDSC的調(diào)控

PGE2在MDSC介導(dǎo)的T淋巴細胞抑制中發(fā)揮重要作用。PGE2通過與MDSC上PGE2受體EP4結(jié)合后可上調(diào)精氨酸酶的表達和活性［51］，從而增強MDSC功能。近年來的研究表明，PGE2對MDSC的分化也有顯著促進作用。過表達Fas的3LL Lewis肺癌細胞通過激活p38產(chǎn)生PGE2，導(dǎo)致MDSC增多，如果抑制 PEG2上游 Cox2則 MDSC明顯減少［52］。在體外實驗中，加入PGE2受體2亞型的激動劑后可以顯著誘導(dǎo)骨髓造血干細胞向MDSC分化。PGE2受體2亞型敲除后的荷瘤小鼠腫瘤生長明顯減慢，MDSC數(shù)量減少［53］。更進一步的研究發(fā)現(xiàn)，PGE2和 Cox2在 CD1a+樹突細胞向 CD14+CD33+CD34+單核樣MDSC分化中發(fā)揮著決定性作用［54］。在腫瘤患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)MDSC與PGE2的水平有很好的相關(guān)性。骨髓和腫瘤細胞共培養(yǎng)體系中抑制Cox2可以阻止骨髓細胞向MDSC分化，恢復(fù)骨髓細胞的正常表型，并且下調(diào)精氨酸酶的表達［55］。這些研究提示Cox2和PGE2在調(diào)控MDSC功能和分化中發(fā)揮著重要的作用。

2.5.2 SHIP對MDSC的調(diào)控

SHIP的功能是將磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸水解為磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸，因此是磷脂酰肌醇3-激酶通路信號抑制分子，可調(diào)控包括髓樣細胞等多種細胞的存活以及功能。SHIP-/-小鼠的脾和淋巴結(jié)中累積了大量的MDSC，并且這些細胞在體外顯著抑制同種異基因的T淋巴細胞反應(yīng)［56］，這可能是SHIP-/-小鼠接受同種異基因骨髓移植后移植物抗宿主病的發(fā)生率明顯降低的原因之一［57］。

2.5.3 PPARγ對MDSC的調(diào)控

PPARγ是過氧化物酶增殖體激活受體家族成員，與其配體結(jié)合后能抑制 IL-1β、IL-2、IL-6以及TNF-α的表達，因此具有抗炎作用。近來的研究發(fā)現(xiàn)，在骨髓前體細胞CMP以及粒-巨噬祖細胞中敲除PPARγ基因后會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)CD11b+Ly6G+細胞的顯著升高，并伴隨其 STAT3、NF-κB、Erk1/2以及p38的過度活化，小鼠會發(fā)生多器官腫瘤。骨髓移植實驗證實PPARγC基因敲除后的髓樣細胞會分化成MDSC直接抑制T淋巴細胞功能［58］。

2.5.4 微RNA對MDSC的調(diào)控

最近發(fā)現(xiàn)，微RNA對MDSC的分化也有調(diào)控作用。通過比較正常小鼠和荷瘤小鼠CD11b+Gr1+細胞中微RNA的表達，發(fā)現(xiàn)了一系列與MDSC相關(guān)的微RNA如 miR-223、miR-17-5p和 miR-20a。在體外MDSC的誘導(dǎo)體系中，miR-223的表達可以抑制MDSC的生成。目前認為miR-223是通過調(diào)控肌細胞增強因子2(myocyte enhancer factor 2)來抑制MDSC的分化［59］。而 miR-17-5p和 miR-20a則是通過抑制MDSC關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3的表達來抑制 MDSC 的功能［60］。

3 MDSC在移植免疫中的作用

在同種異基因腎移植模型中，抗CD28抗體誘導(dǎo)的免疫耐受可以顯著擴增MDSC。這群MDSC富集于移植物和外周血中，并高表達誘導(dǎo)型一氧化氮合酶;如果抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性，可以打破已經(jīng)建立的免疫耐受［61］。在心臟移植模型中，CD40配體以及供者脾細胞輸注誘導(dǎo)的免疫耐受是CD11b+Gr1+CD115+單核樣 MDSC 依賴的［20］。而在心臟移植慢性排斥反應(yīng)模型中，IL-33會明顯延長移植物存活，其機制之一就是IL-33誘導(dǎo)MDSC增多［62］。免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物 2抑制性受體/HLA-G能誘導(dǎo)免疫耐受也與MDSC相關(guān)。在表達免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物2抑制性受體的小鼠外周血中MDSC比例相當于正常小鼠的2倍。這群MDSC高表達精氨酸酶1，過繼轉(zhuǎn)移后能顯著抑制同種異基因皮膚移植后排斥反應(yīng)［63］。給小鼠注射乳酰-N-巖藻五糖Ⅲ(lacto-N-fucopentaoseⅢ)可以顯著上調(diào)MDSC表面PD-L1的表達并延長小鼠移植心臟的存活時間［64］。最近有文獻報道體外GM-CSF和IL-13聯(lián)合誘導(dǎo)的MDSC能有效抑制移植物抗宿主?。?5］。臨床經(jīng)免疫抑制劑治療的腎移植受者以及慢性腎病患者CD14+和CD14-的MDSC顯著增多，體外經(jīng)N-甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰苯丙氨酸活化后能抑制T淋巴細胞增殖以及IL-10的分泌［66］。造血干細胞移植受者經(jīng)G-CSF治療，外周血中MDSC數(shù)量顯著增加，分離這群細胞在體外可以抑制T淋巴細胞反應(yīng)［67］。MDSC誘導(dǎo)移植免疫耐受的機制除了直接抑制T淋巴細胞功能以外，還能顯著增強調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和功能。在胰島移植的小鼠中，誘導(dǎo)耐受方案與MDSC聯(lián)合處理可以有效地誘導(dǎo)產(chǎn)生大量調(diào)節(jié)性T細胞。進一步實驗發(fā)現(xiàn)MDSC通過B7-H1信號通路可直接誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細胞［68］。另外MDSC還能通過分泌CCL5這一趨化因子來趨化調(diào)節(jié)性T細胞向移植物局部遷移［69］。

4 小結(jié)

有關(guān)MDSC研究才剛剛起步，已發(fā)現(xiàn)許多因素可調(diào)控其分化，但特異性調(diào)控MDSC分化的因素尚未發(fā)現(xiàn)。因為MDSC可以有效降低器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生，許多實驗室正在嘗試體外建立成熟穩(wěn)定的從骨髓前體細胞或造血干細胞誘導(dǎo)MDSC的方案［36，70］。然而在誘導(dǎo)移植免疫耐受的過程中大量產(chǎn)生的MDSC可能會增加患者罹患腫瘤的風(fēng)險［30］，這提示我們制定移植免疫耐受方案時還需要考慮MDSC的適當抑制。在MDSC應(yīng)用到臨床之前，需要深入地研究和探討其抑制功能的特異性。

1 Serafini P，Carbley R，Noonan KA，et al.High-dose granulocytemacrophage colony-stimulating factor-producing vaccines impair the immune response through the recruitment of myeloid suppressor cells［J］.Cancer Res，2004，64(17):6337-6343.

2 Nishijima I，Nakahata T，Watanabe S，et al.Hematopoietic and lymphopoietic responses in human granulocyte-macrophage colonystimulating factor(GM-CSF)receptor transgenic mice injected with human GM-CSF［J］.Blood，1997，90(3):1031-1038.

3 Cuenca AG，Delano MJ，Kelly-Scumpia KM，et al.A paradoxical role for myeloid-derived suppressor cells in sepsis and trauma［J］.Mol Med，2011，17(3-4):281-292.

4 He RL，Zhou J，Hanson CZ，et al.Serum amyloid A induces G-CSF expression and neutrophilia via Toll-like receptor 2［J］.Blood，2009，113(2):429-437.

5 He D，Li H，Yusuf N，et al.IL-17 promotes tumor development through the induction of tumor promoting microenvironments at tumor sites and myeloid-derived suppressor cells［J］.J Immunol，2010，184(5):2281-2288.

6 PanopoulosAD，Watowich SS. Granulocyte colony-stimulating factor:molecular mechanisms of action during steady state and‘emergency’hematopoiesis［J］.Cytokine，2008，42(3):277-288.

7 Huang B，Pan PY，Li Q，et al.Gr-1+CD115+immature myeloid suppressor cellsmediatethe developmentoftumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor-bearing host［J］.Cancer Res，2006，66(2):1123-1131.

8 Irvine KM，Burns CJ，Wilks AF，et al.A CSF-1 receptor kinase inhibitor targets effector functions and inhibits pro-inflammatory cytokine production from murine macrophage populations［J］.FASEB J，2006，20(11):1921-1923.

9 Zhou Z，F(xiàn)rench DL，Ma G，et al.Development and function of myeloid-derived suppressor cells generated from mouse embryonic and hematopoietic stem cells［J］.Stem Cells，2010，28(3):620-632.

10 Gerber HP，F(xiàn)errara N.The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis［J］.J Mol Med(Berl)，2003，81(1):20-31.

11 Kusmartsev S，Gabrilovich DI.Effect of tumor-derived cytokines and growth factors on differentiation and immune suppressive features of myeloid cells in cancer［J］.Cancer Metastasis Rev，2006，25(3):323-331.

12 Larrivée B，Pollet I，Karsan A.Activation of vascular endothelial growth factor receptor-2 in bone marrow leads to accumulation of myeloid cells:role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor［J］.J Immunol，2005，175(5):3015-3024.

13 Ozao-Choy J，Ma G，Kao J，et al.The novel role of tyrosine kinase inhibitor in the reversal of immune suppression and modulation of tumor microenvironment for immune-based cancer therapies［J］.Cancer Res，2009，69(6):2514-2522.

14 Song X，Krelin Y，Dvorkin T，et al.CD11b+/Gr-1+immature myeloid cells mediate suppression of T cells in mice bearing tumors of IL-1beta-secreting cells［J］.JImmunol， 2005，175(12):8200-8208.

15 Bunt SK，Yang L，Sinha P，et al.Reduced inflammation in the tumor microenvironment delays the accumulation of myeloid-derived suppressor cells and limits tumor progression［J］.Cancer Res，2007，67(20):10 019-10 026.

16 Tu S，Bhagat G，Cui G，et al.Overexpression of interleukin-1beta induces gastric inflammation and cancer and mobilizes myeloidderived suppressor cells in mice［J］.Cancer Cell，2008，14(5):408-419.

17 Marigo I，Bosio E，Solito S，et al.Tumor-induced tolerance and immune suppression depend on the C/EBPbeta transcription factor［J］.Immunity，2010，32(6):790-802.

18 Konieczny BT，Dai Z，Elwood ET，et al.IFN-gamma is critical for long-term allograft survival induced by blocking the CD28 and CD40 ligand T cell costimulation pathways［J］.J Immunol，1998，160(5):2059-2064.

19 Greifenberg V，Ribechini E，R?ssner S，et al.Myeloid-derived suppressor cell activation by combined LPS and IFN-gamma treatment impairs DC development［J］.Eur J Immunol，2009，39(10):2865-2876.

20 Garcia MR，Ledgerwood L，Yang Y，et al.Monocytic suppressive cells mediate cardiovascular transplantation tolerance in mice［J］.J Clin Invest，2010，120(7):2486-2496.

21 R?ssner S，Voigtl?nder C，Wiethe C，et al.Myeloid dendritic cell precursors generated from bone marrow suppress T cell responses via cell contact and nitric oxide productionin vitro［J］.Eur J Immunol，2005，35(12):3533-3544.

22 Gallina G，Dolcetti L，Serafini P，et al.Tumors induce a subset of inflammatory monocytes with immunosuppressive activity on CD8+T cells［J］.J Clin Invest，2006，116(10):2777-2790.

23 Zhang P，Iwasaki-Arai J，Iwasaki H， et al.Enhancement of hematopoietic stem cell repopulating capacity and self-renewal in the absence of the transcription factor C/EBP alpha［J］.Immunity，2004，21(6):853-863.

24 Wang D，Paz-Priel I，F(xiàn)riedman AD.NF-kappa B p50 regulates C/EBP alpha expression and inflammatory cytokine-induced neutrophil production［J］.J Immunol，2009，182(9):5757-5762.

25 Ito T，Nishiyama C，Nakano N，et al.Roles of PU.1 in monocyteand mast cell-specific gene regulation:PU.1 transactivates CIITA pIV in cooperation with IFN-gamma［J］.Int Immunol，2009，21(7):803-816.

26 Iwasaki H，Somoza C，Shigematsu H，et al.Distinctive and indispensable roles of PU.1 in maintenance of hematopoietic stem cells and their differentiation［J］.Blood，2005，106(5):1590-1600.

27 Iwama A，Zhang P，Darlington GJ，et al.Use of RDA analysis of knockout mice to identify myeloid genes regulatedin vivoby PU.1 and C/EBPalpha［J］.Nucleic Acids Res，1998，26(12):3034-3043.

28 Nefedova Y，Huang M，Kusmartsev S，et al.Hyperactivation of STAT3 is involved in abnormal differentiation of dendritic cells in cancer［J］.J Immunol，2004，172(1):464-474.

29 Nefedova Y，Nagaraj S，Rosenbauer A，et al.Regulation of dendritic cell differentiation and antitumor immune response in cancer by pharmacologic-selective inhibition of the janus-activated kinase 2/signal transducers and activators of transcription 3 pathway［J］.Cancer Res，2005，65(20):9525-9535.

30 Kujawski M，Kortylewski M，Lee H，et al.Stat3 mediates myeloid cell-dependent tumor angiogenesis in mice［J］.J Clin Invest，2008，118(10):3367-3377.

31 Xin H，Zhang C，Herrmann A，et al.Sunitinib inhibition of Stat3 induces renal cell carcinoma tumor cell apoptosis and reduces immunosuppressive cells［J］.Cancer Res，2009，69(6):2506-2513.

32 Chalmin F，Ladoire S，Mignot G，et al.Membrane-associated Hsp72 from tumor-derived exosomes mediates STAT3-dependent immunosuppressive function of mouse and human myeloid-derived suppressor cells［J］.J Clin Invest，2010，120(2):457-471.

33 Cheng P，Corzo CA，Luetteke N，et al.Inhibition of dendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in cancer is regulated by S100A9 protein［J］.J Exp Med，2008，205(10):2235-2249.

34 Sinha P，Okoro C，F(xiàn)oell D，et al.Proinflammatory S100 proteins regulate the accumulation of myeloid-derived suppressor cells［J］.J Immunol，2008，181(7):4666-4675.

35 Farren MR，Carlson LM，Lee KP.Tumor-mediated inhibition of dendritic cell differentiation is mediated by down regulation of protein kinase C betaⅡexpression［J］.Immunol Res，2010，46(1-3):165-176.

36 Zhang H，Nguyen-Jackson H，Panopoulos AD，et al.STAT3 controls myeloid progenitor growth during emergency granulopoiesis［J］.Blood，2010，116(14):2462-2471.

37 Corzo CA，Cotter MJ，Cheng P，et al.Mechanism regulating reactive oxygen species in tumor-induced myeloid-derived suppressor cells［J］.J Immunol，2009，182(9):5693-5701.

38 Sander LE，Sackett SD，Dierssen U，et al.Hepatic acute-phase proteinscontrolinnate immune responses during infection by promoting myeloid-derived suppressor cell function［J］.J Exp Med，2010，207(7):1453-1464.

39 Kusmartsev S，Gabrilovich DI.STAT1 signaling regulates tumorassociated macrophage-mediated T cell deletion［J］.J Immunol，2005，174(8):4880-4891.

40 Movahedi K，Guilliams M，Van den Bossche J，et al.Identification of discrete tumor-induced myeloid-derived suppressor cell subpopulations with distinct T cell-suppressive activity［J］.Blood，2008，111(8):4233-4244.

41 Ko JS， Rayman P， Ireland J， et al. Direct and differential suppression of myeloid-derived suppressor cell subsets by sunitinib is compartmentally constrained［J］.Cancer Res，2010，70(9):3526-3536.

42 Munera V，Popovic PJ，Bryk J，et al.Stat 6-dependent induction of myeloid derived suppressor cells after physical injury regulates nitric oxide response to endotoxin［J］.Ann Surg，2010，251(1):120-126.

43 Terabe M，Matsui S，Park JM，et al.Transforming growth factor-beta production and myeloid cells are an effector mechanism through which CD1d-restricted T cells block cytotoxic T lymphocyte-mediated tumor immunosurveillance:abrogation prevents tumor recurrence［J］.J Exp Med，2003，198(11):1741-1752.

44 Delano MJ，Scumpia PO，Weinstein JS，et al.MyD88-dependent expansion of an immature GR-1(+)CD11b(+)population induces T cell suppression and Th2 polarization in sepsis［J］.J Exp Med，2007，204(6):1463-1474.

45 Martino A，Badell E，Abadie V，et al.Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin vaccination mobilizes innate myeloid-derived suppressor cells restrainingin vivoT cell priming via IL-1R-dependent nitric oxide production［J］.J Immunol，2010，184(4):2038-2047.

46 Liu Y，Xiang X，Zhuang X，et al.Contribution of MyD88 to the tumor exosome-mediated induction of myeloid derived suppressor cells［J］.Am J Pathol，2010，176(5):2490-2499.

47 Carlesso N，Aster JC，Sklar J，et al.Notch1-induced delay of human hematopoietic progenitor cell differentiation is associated with altered cell cycle kinetics［J］.Blood，1999，93(3):838-848.

48 Schroeder T，Just U.Notch signalling via RBP-J promotes myeloid differentiation［J］.EMBO J，2000，19(11):2558-2568.

49 Scheller M，Huelsken J，Rosenbauer F，et al.Hematopoietic stem cell and multilineage defects generated by constitutive beta-catenin activation［J］.Nat Immunol，2006，7(10):1037-1047.

50 Poh TW，Bradley JM，Mukherjee P，et al.Lack of Muc1-regulated beta-catenin stability results in aberrant expansion of CD11b+Gr1+myeloid-derived suppressor cells from the bone marrow［J］.Cancer Res，2009，69(8):3554-3562.

51 Rodriguez PC，Hernandez CP，Quiceno D，et al.ArginaseⅠ in myeloid suppressor cells is induced by COX-2 in lung carcinoma［J］.J Exp Med，2005，202(7):931-939.

52 Zhang Y，Liu Q，Zhang M，et al.Fas signal promotes lung cancer growth by recruiting myeloid-derived suppressor cells via cancer cellderived PGE2［J］.J Immunol，2009，182(6):3801-3808.

53 Sinha P，Clements VK，F(xiàn)ulton AM，et al.Prostaglandin E2promotes tumor progression by inducing myeloid-derived suppressor cells［J］.Cancer Res，2007，67(9):4507-4513.

54 Obermajer N，Muthuswamy R，Lesnock J，et al.Positive feedback between PGE2and COX2 redirects the differentiation of human dendritic cells toward stable myeloid-derived suppressor cells［J］.Blood，2011，118(20):5498-5505.

55 Eruslanov E，Daurkin I，Ortiz J，et al.Pivotal advance:tumormediated induction of myeloid-derived suppressor cells and M2-polarized macrophages by altering intracellular PGE(2)catabolism in myeloid cells［J］.J Leukoc Biol，2010，88(5):839-848.

56 Ghansah T，Paraiso KH，Highfill S，et al.Expansion of myeloid suppressor cells in SHIP-deficient mice represses allogeneic T cell responses［J］.J Immunol，2004，173(12):7324-7330.

57 Wang JW，Howson JM，Ghansah T，et al.Influence of SHIP on the NK repertoire and allogeneic bone marrow transplantation［J］.Science，2002，295(5562):2094-2097.

58 Wu L，Yan C，Czader M，et al.Inhibition of PPARγ in myeloidlineage cells induces systemic inflammation，immunosuppression，and tumorigenesis［J］.Blood，2012，119(1):115-126.

59 Liu Q，Zhang M，Jiang X，et al.miR-223 suppresses differentiation of tumor-induced CD11b+Gr1+myeloid-derived suppressor cells from bone marrow cells［J］.Int J Cancer，2011，129(11):2662-2673.

60 Zhang M，Liu Q，Mi S，et al.Both miR-17-5p and miR-20a alleviate suppressive potential of myeloid-derived suppressor cells by modulating STAT3 expression［J］.J Immunol，2011，186(8):4716-4724.

61 Dugast AS，Haudebourg T，Coulon F，et al.Myeloid-derived suppressor cellsaccumulate in kidney allografttolerance and specifically suppress effector T cell expansion［J］.J Immunol，2008，180(12):7898-7906.

62 Brunner SM，Schiechl G，F(xiàn)alk W，et al.Interleukin-33 prolongs allograft survival during chronic cardiac rejection［J］.Transpl Int，2011，24(10):1027-1039.

63 Zhang W，Liang S，Wu J，et al.Human inhibitory receptor immunoglobulin-like transcript 2 amplifies CD11b+Gr1+myeloidderived suppressor cells that promote long-term survival of allografts［J］.Transplantation，2008，86(8):1125-1134.

64 Dutta P，Hullett DA，Roenneburg DA，et al.Lacto-N-fucopentaoseⅢ，a pentasaccharide，prolongs heart transplant survival［J］.Transplantation，2010，90(10):1071-1078.

65 Highfill SL，Rodriguez PC，Zhou Q，et al.Bone marrow myeloidderived suppressor cells(MDSCs)inhibit graft-versus-host disease(GVHD)via an arginase-1-dependent mechanism that is upregulated by interleukin-13［J］.Blood，2010，116(25):5738-5747.

66 Hock BD，Mackenzie KA，Cross NB，et al.Renal transplant recipients have elevated frequencies of circulating myeloid-derived suppressor cells［J］.Nephrol Dial Transplant，2012，27(1):402-410.

67 Luyckx A，Schouppe E，Rutgeerts O，et al.G-CSF stem cell mobilization in human donors induces polymorphonuclearand mononuclear myeloid-derived suppressor cells［J］.Clin Immunol，2012，143(1):83-87.

68 Chou HS，Hsieh CC，Charles R，et al.Myeloid-derived suppressor cells protect islet transplants by B7-H1 mediated enhancement of T regulatory cells［J］.Transplantation，2012，93(3):272-282.

69 Dilek N，Poirier N，Usal C，et al.Control of transplant tolerance and intragraft regulatory T cell localization by myeloid-derived suppressor cells and CCL5［J］.J Immunol，2012，188(9):4209-4216.

70 Sinha P， Clements VK， Ostrand-Rosenberg S. Interleukin-13-regulated M2 macrophages in combination with myeloid suppressor cells block immune surveillance against metastasis［J］.Cancer Res，2005，65(24):11 743-11 751.