曹芳英，朱智明

以心臟標志物為代表的心血管領(lǐng)域之轉(zhuǎn)化醫(yī)學

曹芳英，朱智明

心血管疾病作為目前全球致死率和致殘率最高的疾病，早期診斷干預、準確評估風險和判斷預后至關(guān)重要。大量研究證實了心臟標志物在心血管診療中發(fā)揮重要作用，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學在心血管領(lǐng)域?qū)嵺`具有代表性的標志之一。轉(zhuǎn)化醫(yī)學是未來醫(yī)學的發(fā)展方向，它主張將臨床需要引導實驗研究，再將試驗成果轉(zhuǎn)化臨床應用，從而推動醫(yī)學進步，這給心血管醫(yī)學實踐及科學研究帶來了新的歷史性發(fā)展機遇。

心臟標志物;轉(zhuǎn)化醫(yī)學

1968年，Edrtarial首次提出了“bench-bedside interface”轉(zhuǎn)化模式。經(jīng)過半個世紀發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學仍然沒有公認的定義。Drolet建議用“生物醫(yī)學轉(zhuǎn)化連續(xù)統(tǒng)一體(biomedical translation continuum)”來描述轉(zhuǎn)化醫(yī)學，即將基礎(chǔ)科學發(fā)現(xiàn)最終轉(zhuǎn)化為促進全民健康的知識的連續(xù)過程，在這個過程中包含實驗室研究、臨床試驗等研究性實踐和臨床應用推廣的非研究性實踐;并構(gòu)建了這個轉(zhuǎn)化連續(xù)統(tǒng)一體的具體運轉(zhuǎn)模式［1］。轉(zhuǎn)化醫(yī)學是未來醫(yī)學的發(fā)展方向，本文以心臟標志物的轉(zhuǎn)化應用為代表淺談在心血管領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學之路。

1 心血管轉(zhuǎn)化醫(yī)學現(xiàn)狀

醫(yī)學的本質(zhì)是促進人類健康，在這點上基礎(chǔ)醫(yī)學和臨床醫(yī)學有著共同的目標。然而，長期以來這個目標并未實現(xiàn)。研究與臨床之間存在巨大的鴻溝，以至被Butler稱為醫(yī)學“死亡谷(the valley of death)”［2］。以美國為例，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)2009年投入150億美元用于基礎(chǔ)科學研究;而2003年的一項統(tǒng)計顯示，從1979 －1983 年，Science、Nature、Cell、Journal of Biological Chemistry、Journal of Experimental Medicine、Journal of Clinical Investigation等6種權(quán)威性學術(shù)刊物共發(fā)表101篇明確聲稱其發(fā)現(xiàn)具有廣闊臨床應用前景的研究報告。而在這些具有廣闊前景的研究中，不到25%的生物醫(yī)學研究能夠進入臨床研究，不到10%的研究能在20年內(nèi)用于臨床實踐。

在心血管領(lǐng)域關(guān)于各種疾病的基礎(chǔ)研究文章鋪天蓋地。然而，迄今為止，高血壓、原發(fā)性心肌病、動脈粥樣硬化等的病因和具體發(fā)病機制仍是謎團。拋開那些至今未用于臨床實踐的基礎(chǔ)研究結(jié)果，僅有的幾項成功轉(zhuǎn)化技術(shù)和藥物仍是問題不斷。例如，阿司匹林等藥物和冠狀動脈介入治療及支架植入術(shù)的應用明顯降低了冠心病患者的病死率，但是，阿司匹林抵抗的具體機制至今不明，防治阿司匹林抵抗、支架內(nèi)血栓形成和再狹窄的問題仍未得到解決。干細胞向心肌細胞、內(nèi)皮細胞的研究已20年，并成為世界范圍內(nèi)心血管專業(yè)的研究熱點，而干細胞治療缺血性心肌病的研究進展至今仍處于臨床試驗階段，心肌梗死患者的心功能改善情況并不讓人鼓舞。高血壓治療方面，各類復方制劑、長效制劑層出不窮，可是這些“新藥”的作用機制仍不外乎那幾種經(jīng)典機制。日前，有報道稱某些類型高血壓由交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)介導發(fā)病。經(jīng)皮介入治療利用射頻導管經(jīng)上肢或下肢血管進入腎動脈內(nèi)部交感神經(jīng)分布的位置釋放射頻能量，通過對腎交感神經(jīng)進行治療和干預，增加鈉離子排泄量，減少升壓化學物質(zhì)的釋放，有望成為治療高血壓的新手段。但是，接受治療的患者仍然需要繼續(xù)服藥，如何篩選治療對象和遠期療效仍待進一步研究。1966年，研究發(fā)現(xiàn)肺靜脈中膜有條狀心肌，到2000年，經(jīng)導管射頻消融成功治療心房顫動花了30多年。而導管消融進入臨床以來，雖然在技術(shù)上取得長期進步，也取得了相當高的短期成功率，可是消融治療心房顫動的適應證仍莫衷一是，亦無大規(guī)模臨床試驗證實該方法相比于藥物治療可改善患者的長期預后。

2003年，NIH制定出一份路線圖，明確指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學對于21世紀醫(yī)療發(fā)展的重要性，并于2005年設(shè)立臨床和轉(zhuǎn)化醫(yī)學科學獎(clinical and translational science awards，CTSAs)專項基金，以每年2 ～5億美元的資助力度推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究。到2009年7月，該聯(lián)合會資助的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心已經(jīng)由2005年成立時的12家發(fā)展到46家。按照其規(guī)劃，到2012年將發(fā)展到60家。雖然以美國為代表的世界各國均已意識到轉(zhuǎn)化醫(yī)學的重要性并已開始致力于該學科建設(shè)，但目前基礎(chǔ)科學研究與臨床轉(zhuǎn)化應用仍然存在著嚴重脫節(jié)現(xiàn)象。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學在心血管領(lǐng)域的重要性

目前，心血管疾病仍是導致全球人口致殘和早期死亡的首位病因。調(diào)查表明，心力衰竭是導致世界人口死亡原因、住院率和再住院率的首要因素。因此，利用轉(zhuǎn)化醫(yī)學模式的平臺，推動心血管疾病診療技術(shù)進步具有重大現(xiàn)實意義。①用轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念指導醫(yī)學教育，培養(yǎng)心血管專業(yè)人才，為心血管專業(yè)未來發(fā)展儲備后備力量;②培育的具有轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念的心血管研究人員，能夠?qū)⑥D(zhuǎn)化醫(yī)學思想始終貫穿在科學研究實踐中，保證研究結(jié)果的實用性;③蘊含轉(zhuǎn)化醫(yī)學特質(zhì)的研究成果能夠更加快速地應用于臨床實踐，指導心血管疾病的診療，最終造福于患者。

3 心臟標志物的轉(zhuǎn)化應用

人類對心血管疾病的診斷及治療伴隨著醫(yī)學實踐的進步以及基礎(chǔ)學科的建立，經(jīng)歷若干重大發(fā)展。心臟標志物按功能主要分為三大類:①反應心臟功能的標志物如利鈉肽;②心肌損傷標志物如肌鈣蛋白;③心血管炎性標志物如高敏C反應蛋白。這些心臟標志物在臨床已得到廣泛應用，成為基礎(chǔ)學科向臨床醫(yī)學成功轉(zhuǎn)化的范例。

3.1 反應心臟功能標志物——利鈉肽 利鈉肽是一類結(jié)構(gòu)類似但來源不同的肽類家族，成員中主要包括腦鈉肽(brain natiruretic peptide，BNP)、前腦利鈉肽(pro-BNP)、N末端腦利鈉肽前體(N termind pro-BNP，NT-pro-BNP)、心鈉肽 (atrial natriuretic polypeptide，ANP)、前心鈉肽(pro-ANP)和 N末端心鈉肽前體(N termind pro-ANP，NT-pro-ANP)。其中，BNP是臨床上應用最廣泛的診斷心力衰竭的標志物。BNP是在1988年由日本學者Sudon等首先從豬腦中分離出的小分子多肽。BNP的前體是pro-BNP，pro-BNP被蛋白酶水解后形成BNP和N末端-pro-BNP(NT-pro-BNP)。NT-pro-BNP有76個氨基酸，半衰期為60～120 min;BNP由32個氨基酸組成，半衰期為15～20 min［3］。兩者均可用于失代償性心力衰竭的診斷［4］。BNP儲存在心肌細胞的分泌顆粒中，在心臟組織中主要由心室產(chǎn)生。當心室容量負荷或壓力負荷過重時，BNP分泌就顯著增加。BNP通過抑制腎小管鈉、水的重吸收、增加腎小球率過濾和抑制血管緊張素作用于近端腎小管而起利尿利鈉作用，從而維持容量負荷穩(wěn)定。BNP還具有血管舒張作用而降低后負荷。BNP舒血管效應可能與其能夠拮抗血管緊張素-Ⅱ、去甲緊張素和內(nèi)皮素的生理效應有關(guān)。BNP還可通過抑制血管平滑肌細胞增殖和拮抗生長因子促進內(nèi)皮生長而改善心血管壁重構(gòu)。BNP的各種生物活性主要是通過激活微粒體上鳥苷酸環(huán)化酶的A亞基偶聯(lián)的利鈉肽受體，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine 3，5-monophosphate，cGMP)水平發(fā)揮，而這些受體主要分布在冠狀動脈、心臟和腎臟?；贐NP的基礎(chǔ)研究結(jié)果，McDonagh等［5］研究均發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者體內(nèi) BNP水平升高。McCullough等［6］研究發(fā)現(xiàn)BNP＞100 pg/ml可預測充血性心力衰竭(靈敏度90%，特異性73%)。最終，BNP被證實可為輔助診斷心力衰竭有效標志物，同時可作為慢性心力衰竭患者死亡風險和臨床轉(zhuǎn)歸的預測因子［7］。目前，BNP已經(jīng)成為應用最廣泛的心力衰竭診斷標志物。近期Porapakkham［7］等做的一項薈萃分析表明，BNP水平指導心力衰竭治療能夠顯著降低慢性心力衰竭患者特別是年齡小于75歲的患者的全因病死率［7］。降低BNP水平能減少重大心血管事件［8］。轉(zhuǎn)基因的BNP已成為目前治療急性心力衰竭和重癥心力衰竭有效藥物。

3.2 心肌損傷標志物——肌鈣蛋白 據(jù)統(tǒng)計，2006年美國大約有 1680萬人(占總?cè)丝?.6%)已確診為冠心病。同年，估計有93.5萬人發(fā)生過急性心肌梗死，其中15萬人死亡［9］。因此，早期發(fā)現(xiàn)、診斷冠心病從而作出合理干預對患者的預后至關(guān)重要。既往研究顯示，心電圖檢測急性心肌梗死的敏感性僅有60%，約33%的急性冠狀動脈綜合征的患者沒有胸痛表現(xiàn)。約有50%急性胸痛患者因被誤診為急性冠狀動脈綜合征而入院。另外，心肌梗死漏診是醫(yī)療糾紛產(chǎn)生的首位原因，也是嚴重威脅公眾健康的問題之一。早在20世紀50年代，世界衛(wèi)生組織根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果，確定了診斷心肌梗死的診斷標準:①心肌缺血的臨床表現(xiàn);②心電圖改變;③提示存在心肌壞死的血清標志物升高。符合上述3條標準中的至少2條即可診斷心肌梗死。最初用于心肌損傷的標志物包括:天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總?cè)樗崦摎涿?、乳酸脫氫酶同工酶?0］。但這些標志物因組織分布廣、心肌特異性差應用受到限制。第二代心肌損傷標志物:肌酸激酶(creatine kinase，CK)是高能磷酸鹽在胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)運蛋白［11］，肌酸激酶同工酶 CK-MB(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)主要存在于心肌中。當發(fā)生心肌梗死，心肌因缺血受到不可逆性損傷甚至壞死時，細胞就會釋放一些特異性的物質(zhì)入血。CK-MB在4～6 h內(nèi)快速釋放入血，24 h內(nèi)達峰，持續(xù)24～48 h，36～72 h逐漸恢復正常［12］。CK-MB是CK的心肌特異性較強的亞型，曾經(jīng)被WHO推薦作為心肌梗死的診斷標準中心肌損傷標志物，后又被推薦作為監(jiān)測疾病進程和指導治療指標。CK-MB的其他用途包括推測梗死時間、梗死灶范圍和是否存在再梗死發(fā)生。但是CK-MB并非心肌特異性指標，CK-MB在骨骼肌、腸道、膈肌、子宮和前列腺中均存在。當這些器官損傷后，CK-MB的心肌損傷特異性被嚴重削弱。特別是骨骼肌損傷可導致循環(huán)中的水平升高。同時，在進行外科手術(shù)的患者中也觀察到CK-MB水平升高。連續(xù)性檢測CK-MB水平能夠提高檢測心肌損傷的敏感性和特異性。盡管一些研究還顯示連續(xù)性檢測CK-MB能估計梗死面積，但很多研究表明單次檢測血漿肌鈣蛋白(cardiac troponin，CTn)水平同樣可用于估計梗死面積，而這種方法更加方便、廉價和創(chuàng)傷性小。

CTn是第三代心肌損傷的標志物，在1965年，被日本學者江橋節(jié)郎發(fā)現(xiàn)。肌鈣蛋白是由3個亞基組成的復合體，呈球形，主要功能是調(diào)節(jié)肌肉舒縮。CTnC亞基負責結(jié)合鈣離子。CTnI亞基功能抑制肌動-肌球蛋白ATP酶，而阻止肌球蛋白運動。CTnT亞基是使肌鈣蛋白復合物與原肌凝蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)。CTnC亞基在心肌和骨骼肌中均可表達。而CTnI、CTnT兩亞基只見于心肌組織。這種器官的特異性奠定了兩者作為心肌損傷標志物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。大部分CTn在細胞中是以復合體形式固定在肌纖維上，約有7%的CTnT和3%～5%的CTnI在胞漿中以游離態(tài)存在。當心肌細胞損傷時，2～4 h內(nèi)胞漿中的游離肌鈣蛋白首先釋放入血，之后肌絲結(jié)合的肌鈣蛋白復合體也逐漸被釋放入血。Katrukha等［13］發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死患者血清中的CTn以3種形式存在:游離態(tài)，2聚體(CTnI-CTnC)，3聚體(CTnI-CTnC-CTnT)。在生命周期中，人體內(nèi)不斷地有心肌細胞凋亡，所以在健康人體內(nèi)能檢測到濃度為0.1～0.2 ng/L肌鈣蛋白。

1987 年，Cummins等［14］用多克隆 CTnI抗體檢測急性心肌梗死患者體內(nèi)肌鈣蛋白水平，并發(fā)現(xiàn)大約有2%與骨骼肌肌鈣蛋白I(tropomyosin inhibitory component，TnI)存在交叉反應，但仍具有較高的特異性。但這一發(fā)現(xiàn)并未進一步發(fā)展進入臨床。1992年，Bodor等［15］用CTnI單克隆抗抗體檢測肌鈣蛋白并發(fā)現(xiàn)這種檢測方法與骨骼肌肌鈣蛋白的交叉反應＜0.1%。1992年第一代的CTnT酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)分析法商品化試劑進入市場;第二代CTnT ELISA商品化試劑于1997年問世，它具有更高的敏感性和特異性;第三代CTnT分析法生產(chǎn)試劑也于2004年進入市場，其靈敏度和特異性均優(yōu)于第二代，并且分析時間更快，縮短到20 min以內(nèi)。同時，檢測CTnT的快速診斷試劑盒也基本同期問世，這種方法與CTnT ELISA法之間有較好的相關(guān)性，還可以定量測定CTnT。CTnI檢測也經(jīng)過多克隆抗體檢測的放射免疫法、單克隆抗體檢測酶免疫法、單克隆雙抗體夾心放免法和雙抗體夾心ELISA法、化學發(fā)光法等發(fā)展歷程，使測定的精確度和敏感性大大提高。但這些方法因缺乏標準的參照物和使用不同抗體識別不同抗原表位原因，沒有達成統(tǒng)一標準。2007年，歐洲心臟病協(xié)會(European Society of Cardiology，ESC)和美國心臟病協(xié)會/美國心臟病學院(American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC)聯(lián)合委員會以及世界心臟聯(lián)盟(world heart federation，WHF)發(fā)表尋找標準化的肌鈣蛋白檢測方法的聯(lián)合聲明［16］。全自動標準化CTn檢測法包括使用第四代Roche檢測試劑盒在內(nèi)，但最大的缺陷在于急性心肌梗死發(fā)生3～4 h以后，才能在外周血中檢測到肌鈣蛋白變化，因此診斷急性心肌梗死需要連續(xù)檢測發(fā)病6～12 h內(nèi)的血樣。而這種“延遲”現(xiàn)象，增加了急性心肌梗死發(fā)病率和潛在病死率的風險［17-19］。近期研發(fā)的高敏肌鈣蛋白檢測法能快速而準確的檢測心肌梗死。而高敏法檢測肌鈣蛋白的精確度和靈敏度更高。盡管CTnI比CTnT的半衰期短，但兩種亞型均可在心肌損傷后持續(xù)數(shù)天，在診斷心肌壞死時沒有差別，是目前已發(fā)現(xiàn)的心肌損傷標志物中敏感性和特異性最高的標志物。

通過觀察CTn水平是進行性升高還是再次升高能夠鑒別急性、慢性或再梗死的發(fā)生［20］，對預測急性冠狀動脈綜合征或非急性冠狀動脈綜合征患者預后均有意義。研究顯示肌鈣蛋白濃度升高的患者比陰性患者預后差［21］。臨床上已可利用檢測心肌損傷標志物提供的信息，對急性冠狀動脈綜合征患者作出早期診斷和估計梗死面積，進而指導并確定治療方案，監(jiān)測再灌注效果及判斷預后。另外，有研究發(fā)現(xiàn)即使無明顯缺血表現(xiàn)的心力衰竭患者體內(nèi)肌鈣蛋白水平也升高［22-23］。心力衰竭患者中有45%可出現(xiàn)肌鈣蛋白水平的升高［24］。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的機制可能是進行性心肌細胞損傷和細胞壞死，不斷地向血液循環(huán)中釋放肌鈣蛋白。肌鈣蛋白診斷心力衰竭缺乏敏感性和特異性，更適合作為預測預后的指標。CTnI或者CTnT升高，心力衰竭患者發(fā)生心血管事件、再住院率和病死率均顯著增加［22，24-26］。CTn不僅在急、慢性心血管疾病患者體內(nèi)升高，在無心血管疾病的患者體內(nèi)也觀察到CTn升高。De Zoysa等［27］發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭患者CTn呈慢性升高。敗血癥、肺栓塞亦可以使CTn水平升高。其他能引起CTn升高的原因有創(chuàng)傷、心包炎、高血壓和炎癥

性疾病。

3.3 心血管炎性標志物——C反應蛋白 C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是肝細胞產(chǎn)生的急性時相蛋白，急性組織損傷或炎癥后4～6 h，血液中的濃度就開始升高，損傷修復后迅速下降。CRP升高對任何具體疾病均無特異性，而且受年齡、體質(zhì)指數(shù)和吸煙等因素影響［28］。心肌壞死引發(fā)一系列炎癥反應可引起CRP升高，在急性損傷、感染和慢性腎功能衰竭患者中CRP也可升高。在心血管致病方面，CRP直接促進動脈粥樣硬化病理過程的發(fā)生，主要通過以下機制:提高巨噬細胞攝取低密度脂蛋白能力，促進泡沫細胞形成，引發(fā)血小板不穩(wěn)定，增加黏附分子表達及引起內(nèi)皮細胞功能紊亂。Liuzzo［29］研究發(fā)現(xiàn)，CRP在不穩(wěn)定心絞痛患者中升高，而在由血管痙攣引起的變異性心絞痛患者中不升高，證實CRP與冠狀動脈炎癥有關(guān)而非與心肌缺血相關(guān)。CRP水平升高的不穩(wěn)定心絞痛患者病死率、急性心肌梗死發(fā)生率和血運重建的發(fā)生率較正常組明顯增加。Ueda等［30］認為CRP濃度與梗死范圍和面積顯著相關(guān)。CRP濃度能預測心血管事件風險。

高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在血液中的濃度一般低于0.1 mg/L，但個體間變異很大，穩(wěn)定性類似膽固醇和血壓［31］。Hs-CRP作為炎癥標志物關(guān)廣泛的用于心血管疾病研究。2003年，美國疾病控制和預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)和 AHA 發(fā)表關(guān)于臨床使用生物標志物用于心血管疾病風險評估、預測預后和疾病管理的聯(lián)合聲明，其中包括:①hs-CRP是心血管炎癥標志物;②中危(10%～20%)患者采用hs-CRP作為風險分層和指導治療指標可明顯獲益;③hs-CRP對預測患者的預后有價值(包括病死和近期心血管事件)。2009年加拿大心血管協(xié)會制定的指南中建議對中危的心血管患者施行hs-CRP管理［32］。冠心病患者hs-CRP越高，預示發(fā)生嚴重不良心血管事件(心梗、死亡和充血性心力衰竭)的風險增加［33］。接受介入治療的患者 hs-CRP越高發(fā)生心梗和死亡的概率增高。Kaptoge等［31］對超過50項前瞻性研究進行薈萃分析的結(jié)果顯示:hs-CRP能夠作為心血管疾病的獨立預測因子。另一項薈萃分析表明，hs-CRP相關(guān)的風險重要性超過與血壓或者膽固醇。hs-CRP增高與高血壓、短暫性缺血發(fā)作、腦卒中、周圍血管病及冠狀動脈相關(guān)性猝死有關(guān)。

4 展望

心臟標志物對心血管疾病診療有極其重要的價值。理想的生物標志物應該能夠提供疾病病因信息，利于早期發(fā)現(xiàn)并進行風險分級，指導治療方案選擇同時監(jiān)測疾病進展和治療效果。但是，現(xiàn)有的各類標志物都存在某些方面缺陷而使臨床價值存在一定局限性。因此，積極尋找新的、更好的心臟標志物已成為臨床診療的迫切需要。在藥物研發(fā)方面，轉(zhuǎn)基因的BNP雖已成為治療急性心力衰竭和重癥心力衰竭有效藥物，但針對高血壓、抗栓、抗凝治療的有效、廉價、方便新型藥物須待進一步深入研究。而轉(zhuǎn)化醫(yī)學是聯(lián)系臨床醫(yī)學和基礎(chǔ)研究的紐帶，轉(zhuǎn)化醫(yī)學的雙向關(guān)系即實驗室研究能夠推動臨床進步，同時臨床進步和不足能促進新的實驗研究領(lǐng)域，必將給心血管醫(yī)學實踐及科學研究帶來新的歷史性發(fā)展機遇。

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2095-3097(2012)01-0049-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2012.01.013

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2012-03-19 本文編輯:徐海琴)