陳林麗 徐 麗 (大連理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116023)

Aβ聚集的影響因素和Aβ寡聚體的生理功能

陳林麗 徐 麗 (大連理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116023)

阿爾茨海默病;Aβ;Aβ聚集

阿爾茨海默病(AD)俗稱老年癡呆癥，分為家族型AD和年齡依賴型AD，以后者為主，主要發(fā)病年齡在60～65歲以上。我國具有龐大的人口基數(shù)，隨著老齡化社會(huì)的到來，明確AD的生理病理機(jī)制變化越來越重要。多年的研究表明大腦內(nèi)的淀粉樣β肽(Aβ)在AD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

1 Aβ聚集的影響因素

在AD病的發(fā)展過程中，Aβ多肽經(jīng)歷了由單體到寡聚體，然后再形成原纖維和纖維的聚集過程，在這一過程中實(shí)現(xiàn)了Aβ由α螺旋向β折疊結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)換〔1〕。Aβ的聚集受多種因素的影響，如本身結(jié)構(gòu)、pH、生物膜、金屬離子、其他蛋白等因素的影響。

1.1 自身結(jié)構(gòu)對(duì)Aβ聚集的影響 Petkova等〔2〕通過核磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn)，Aβ40的前10個(gè)氨基酸呈無規(guī)則卷曲狀態(tài)，第12～24與30～40位氨基酸通過分子間的氫鍵作用形成反向平行的兩個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)，與Aβ的聚集相關(guān)，第25～29位氨基酸為兩個(gè)β折疊結(jié)構(gòu)的聯(lián)結(jié)區(qū);Liu等〔3〕的研究進(jìn)一步明確β折疊中17～20和30～35位氨基酸對(duì)Aβ的聚集起主要作用;其中一個(gè)氨基酸如第20位絲氨酸的突變就會(huì)明顯影響Aβ的聚集，當(dāng)其變?yōu)楦拾彼釙r(shí)，其聚集速度會(huì)明顯加快，但當(dāng)其變?yōu)楦彼釙r(shí)，Aβ將不會(huì)發(fā)生聚集〔4〕。另外，比較幾種不同的Aβ發(fā)現(xiàn)，雖然Aβ42只在C末端比Aβ40/Aβ38多幾個(gè)氨基酸，但是其剛性的C-末端擁有更穩(wěn)定的β折疊結(jié)構(gòu)，可以作為聚集的核心或者種子，使其更易于聚集〔5〕，這也就進(jìn)一步證明為什么在家族性AD中僅僅Aβ42/Aβ40的比值增加會(huì)加快Aβ的聚集速度，提高AD的發(fā)病率。

1.2 pH值對(duì)Aβ聚集的影響 當(dāng)pH＞pI時(shí)(pI≈5.3)，Aβ中有7個(gè)氨基酸帶負(fù)電荷，只有1個(gè)氨基酸帶正電荷，Aβ多肽間相互靜電排斥力較大，Aβ主要形成無規(guī)則卷曲形式的單體或二聚體。當(dāng)pH＜pI時(shí)，組氨酸的咪唑基和天冬氨酸/谷氨酸的羧基在靜電力的作用下，Aβ易于聚集成寡聚體。當(dāng)pH=pI時(shí)，Aβ易于形成多聚體〔6〕。一般認(rèn)為pH值不是影響體內(nèi)Aβ聚集的主要因素，因?yàn)轶w內(nèi)生理環(huán)境是偏堿性的且恒定在某個(gè)范圍內(nèi)，但是體內(nèi)某些特殊的微環(huán)境可能有利于Aβ的聚集，比如最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)多泡體(MVBs)內(nèi)是微酸的環(huán)境，其通過狹窄的空間及較低的pH給Aβ提供了一個(gè)較佳的聚集場(chǎng)所〔7〕。

1.3 金屬離子對(duì)Aβ聚集的影響 金屬離子導(dǎo)致AD的假說認(rèn)為，在正常情況下，存在于細(xì)胞膜上的Aβ與金屬離子結(jié)合，然后將多余的金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞間質(zhì)，同時(shí)Aβ也從細(xì)胞膜上脫落至細(xì)胞間質(zhì);在正常人體內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)的Aβ可以轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)代謝;但在細(xì)胞內(nèi)金屬離子水平異常增高時(shí)，產(chǎn)生的前體APP增多，Aβ的數(shù)量增加，導(dǎo)致細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的Aβ增多，多余的Aβ聚集成寡聚體，在Zn2+的作用下加速聚集形成Aβ纖維〔8〕。這個(gè)假說不僅支持Aβ異常導(dǎo)致AD的理論，也肯定了金屬離子在Aβ的聚集中的直接作用。諸多實(shí)驗(yàn)也證明金屬離子在Aβ的聚集中起重要作用〔8，9〕。另外，不同的金屬離子在Aβ聚集的不同階段通過不同的機(jī)制促進(jìn)Aβ的聚集，Cu2+和Fe3+在偏酸性的條件下使Aβ聚集，而Zn2+是唯一在生理?xiàng)l件下(pH=7.4)使Aβ聚集的離子，Zn2+能與Aβ中的His形成His(Nτ)-Zn2+-His(Nτ)，迅速使Aβ單體聚集成多聚體，但其在Aβ原纖維聚集成纖維的過程中不起作用;而Ca2+在原纖維聚集成纖維的過程中起作用〔10〕。另外，不同種類的Aβ對(duì)Zn2+的結(jié)合能力類似，而對(duì) Cu2+和Fe3+的結(jié)合能力卻不同，Aβ42(人) ＞Aβ40(人) ＞ Aβ42(小鼠) ＞Aβ40(小鼠)。對(duì)于 Al3+與AD的關(guān)系目前仍存在一定的爭(zhēng)議，有人通過X射線對(duì)AD病人的大腦進(jìn)行分析得出，老年斑內(nèi)沒有Al3+的沉積，但體外研究發(fā)現(xiàn)Al3+對(duì)Aβ聚集的促進(jìn)能力比Cu2+、Fe3+、Zn2+強(qiáng)，所以Al3+與AD的關(guān)系有待進(jìn)一步的研究。

1.4 生物膜在Aβ聚集中存在的作用 研究表明細(xì)胞質(zhì)膜的脂筏可以調(diào)節(jié)蛋白折疊的動(dòng)力學(xué)和蛋白聚集速率，細(xì)胞膜外的Aβ單體可以與質(zhì)膜上的單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GM1相互作用，使Aβ被錨定在GM1上，被錨定的Aβ可以作為Aβ聚集的“種子”，促進(jìn)Aβ寡聚體(oAβ)的形成，由此人們推測(cè)Aβ聚集體隨著年齡的增加而增多可能與突觸脂質(zhì)體層中GM1增多有關(guān)〔11，12〕;而插入質(zhì)膜的 Aβ，由于不同 Aβ 之間的距離由三維變?yōu)槎S，相當(dāng)于縮短了Aβ分子間的距離，從而加快了Aβ的聚集;但從另一個(gè)方面講，被錨定在GM1上或質(zhì)膜上的Aβ由于不能自由移動(dòng)，在一定程度上抑制了Aβ的聚集。因此，生物膜在Aβ聚集中存在促進(jìn)和抑制兩種截然不同的作用，當(dāng)不利的影響因素存在時(shí)，結(jié)合在膜上的Aβ會(huì)加速聚集，從而引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致AD的發(fā)生〔13〕。

除了細(xì)胞質(zhì)膜，其他亞細(xì)胞膜如線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基體膜，特別是多泡體和溶酶體的膜通過將Aβ限定在狹小的空間內(nèi)，提高Aβ濃度，促進(jìn)Aβ的聚集，或通過形成某種特殊的微環(huán)境如低pH或抑制蛋白酶活性等影響Aβ的聚集。

1.5 分子伴侶對(duì)Aβ聚集的影響 分子伴侶能催化介導(dǎo)蛋白質(zhì)特定構(gòu)象的形成，體內(nèi)oAβ的形成受多種分子伴侶的調(diào)節(jié)，Aβ與分子伴侶結(jié)合后，能抑制 Aβ的聚集和纖維化，使Aβ保持在寡聚體狀態(tài)。在血漿高密度脂蛋白中，Aβ單體可以與載脂蛋白J(apoJ)和ApoE等比例絡(luò)合;人腦脊液中也分離出Aβ與apoJ的絡(luò)合物，大量的Aβ聚集體與ApoJ/E結(jié)合后使Aβ保持在寡聚體狀態(tài)〔14，15〕;前折疊素D(PFD)通過與Aβ 結(jié)合，使之形成相對(duì)高分子量的Aβ聚集體〔16〕，并抑制其進(jìn)一步聚集;而熱休克蛋白(Hsp)Hsp20、Hsp70、Hsp90等與相對(duì)低分子量的oAβ的形成有關(guān)。另外，不同分子伴侶與Aβ結(jié)合后，Aβ表現(xiàn)出不同的生理功能，一方面分子伴侶與Aβ結(jié)合后引起細(xì)胞氧化損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，如MTT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，apoJ和PFD的加入加強(qiáng)了Aβ的細(xì)胞毒性〔17〕;另一方面分子伴侶如熱休克蛋白Hsp20、Hsp70、Hsp90在抗氧化應(yīng)激、阻斷細(xì)胞凋亡、抑制Aβ的毒性等方面發(fā)揮重要功能，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用〔18，19〕。

2 Aβ的生理作用

Aβ纖維是老年斑的主要成分，因此早期的研究認(rèn)為Aβ纖維是AD的主要致病因子，但對(duì)老人大腦皮層的病理和模型動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)老年斑的量與AD不直接相關(guān);甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為致病蛋白Aβ聚集成纖維對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用〔20〕。越來越多的證據(jù)也表明可溶性的oAβ在AD的發(fā)生發(fā)展中起主要作用〔1〕。oAβ的生理作用主要體現(xiàn)在神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護(hù)兩個(gè)方面，以下逐一論述。

2.1 oAβ的神經(jīng)毒性作用

2.1.1 對(duì)細(xì)胞膜的影響 oAβ通過在細(xì)胞膜錨定、插入和形成離子通道等多種方式影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致AD的發(fā)生〔1〕。如oAβ通過細(xì)胞膜上GM1的錨定作用，增加膽固醇、磷脂和GM1的釋放，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞膜的脂類平衡紊亂，降低脂質(zhì)雙分子層的流動(dòng)性，影響神經(jīng)細(xì)胞的功能〔21〕;而插入細(xì)胞膜的oAβ，一方面可能由于不同細(xì)胞間的oAβ的進(jìn)一步聚集，引起細(xì)胞的融合，另一方面可能在細(xì)胞膜上形成形狀大小不規(guī)則的離子通道，使許多離子如Na+、K+、Cl-，尤其是大量Ca2+通過oAβ通道流入細(xì)胞，破壞細(xì)胞內(nèi)的離子平衡，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生、傳導(dǎo)和細(xì)胞信號(hào)通路的傳遞發(fā)生紊亂，突觸可塑性降低，細(xì)胞發(fā)生凋亡甚至死亡〔22〕。

2.1.2 對(duì)信號(hào)通路的影響 錨定在細(xì)胞質(zhì)膜上的oAβ在質(zhì)膜上脫落后，部分oAβ被細(xì)胞吞噬，或者被溶酶體降解，或者進(jìn)一步聚集形成纖維;但仍有部分oAβ停留在細(xì)胞外，并與膜上的NMDA、AMPA、NGF等多種受體結(jié)合，通過不同信號(hào)途徑影響神經(jīng)細(xì)胞的功能。oAβ與NMDA受體結(jié)合引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平異常增高，導(dǎo)致細(xì)胞氧化壓力增大、樹突棘密度減少，甚至引起神經(jīng)細(xì)胞死亡〔16，23〕;oAβ 與AMPAR結(jié)合后，使 AMPAR活性降低，促進(jìn)AMPAR的胞吞和酶解，從而干擾長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(LTP)的誘發(fā)和維持，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙;oAβ還可以與神經(jīng)元細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，起到類似于胰島素抑制劑的作用，影響與LTP相關(guān)的激酶及 PI3激酶的活性〔16，24〕，損害PI3K-Akt(磷脂?；〈?3-蛋白激酶B)通路，導(dǎo)致細(xì)胞死亡;Aβ與Frizzled受體結(jié)合抑制Wnt信號(hào)通路，引起Tau蛋白磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)和細(xì)胞機(jī)能障礙〔16〕;而不同濃度的oAβ與NGF受體結(jié)合會(huì)出現(xiàn)兩種完全不同的結(jié)果，當(dāng)oAβ濃度為20 nmol/L時(shí)，oAβ的作用與NGF類似，能增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活性、提高樹突的生長(zhǎng)和GABA神經(jīng)元的輸入，起到神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用;但當(dāng)oAβ濃度為800 nmol/L時(shí)，oAβ起到NGF受體拮抗劑的作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.1.3 引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡 當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白特別是信號(hào)通路蛋白的損傷達(dá)到一定程度，細(xì)胞功能蛋白的表達(dá)和活性就會(huì)受到抑制，凋亡相關(guān)的分子的表達(dá)和活性會(huì)被提高。已有證據(jù)表明oAβ能通過提高細(xì)胞內(nèi)Ca2+，提高鈣依賴性ATP酶活性和過氧化物的產(chǎn)生，使細(xì)胞出現(xiàn)能量不足甚至耗竭和氧化損傷，以及線粒體細(xì)胞色素C的釋放，核DNA的斷裂;促進(jìn)Bax、P53、Casapse等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)。神經(jīng)細(xì)胞的上述變化反過來進(jìn)一步使細(xì)胞膜的功能、信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白的活性等受到抑制，兩者互為因果，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，AD的出現(xiàn)。

2.1.4 對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的損害 AD患者的一個(gè)很重要的表現(xiàn)是學(xué)習(xí)和記憶能力減退，目前大家的共識(shí)是oAβ而不是Aβ單體能干擾學(xué)習(xí)與記憶，但對(duì)于具體是哪個(gè)或者是哪幾個(gè)聚集度的oAβ起主要作用還沒有統(tǒng)一的結(jié)論。例如，Selkoe等研究發(fā)現(xiàn)Aβ的2、3聚體能干擾大鼠海馬趾的LTP，這種干擾快速并且強(qiáng)烈，但作用短暫，沒有導(dǎo)致永久性的神經(jīng)功能缺損〔25〕;而Lesné等對(duì)5～8個(gè)月轉(zhuǎn)APP基因小鼠Tg2576的研究發(fā)現(xiàn)，Aβ的2聚體和6聚體與記憶無關(guān)，9聚體和12聚體能引起長(zhǎng)期的記憶衰退〔26〕;但也有其他完全相反的研究報(bào)道，認(rèn)為Aβ的9聚體和12聚體與記憶損害無關(guān)，而是Aβ的2～6聚集體使小鼠出現(xiàn)認(rèn)知障礙〔27〕。因此對(duì)于不同oAβ對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的影響還需要更進(jìn)一步的研究。

2.1.5 與其他神經(jīng)性疾病的關(guān)系 帕金森病(PD)和AD是兩種常見的神經(jīng)退行性疾病，由于腦組織受損傷的部位不同，表現(xiàn)出不同的癥狀，但在疾病發(fā)生的分子機(jī)理上，他們皆受oAβ毒性的影響，如oAβ能提高突觸核蛋白的聚集和毒性，而突觸核蛋白是有聚集傾向并能引起帕金森的蛋白;另外，在肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓病、精神分裂癥等大腦疾病中都發(fā)現(xiàn)有Akt的異常，而oAβ能同樣損害PI3K-Akt信號(hào)通路。目前關(guān)于oAβ對(duì)上述疾病影響的報(bào)道較少，因此要明確oAβ的詳細(xì)作用還需要更為深入的研究。

2.2 Aβ的保護(hù)作用 Aβ的持續(xù)產(chǎn)生和正常存在說明Aβ除了毒性以外可能存在正常的生理作用，并得到了許多實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。在人體的生長(zhǎng)發(fā)育過程中，Aβ40單體對(duì)成熟的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，Aβ42寡聚體和單體能調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的可塑性和記憶能力、促進(jìn)多種細(xì)胞的發(fā)育、增值、分化與遷移〔28〕;Aβ40和Aβ42寡聚體和單體還能與體內(nèi)過多的鋁、鐵、銅、鋅等金屬離子結(jié)合，降低金屬離子誘導(dǎo)的氧化損傷〔29〕;能夠抗凝血、保持血管完整性，腦損傷時(shí)能加速血管與神經(jīng)組織的重塑〔30〕，甚至有研究發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體可以誘使AD動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞重新開始DNA的合成等〔31〕，對(duì)大腦起保護(hù)作用，并且盲目去除AD患者體內(nèi)的Aβ容易引起腦出血等副作用〔32〕。

3 展望

擁有龐大數(shù)量的老年人，給社會(huì)和家庭的正常生活帶來很大影響，因此對(duì)AD的有效預(yù)防和治療越來越受到重視。Aβ是引起AD的重要影響因素，并且已經(jīng)證明抑制Aβ的聚集可以明顯減輕AD的癥狀，但在治療的同時(shí)，也不能忽視Aβ在神經(jīng)細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、增殖等方面的積極作用，因此為了減少相關(guān)藥物的副作用，必須對(duì)Aβ的作用進(jìn)行更為深入的研究，明確在不同的生理階段不同oAβ的作用機(jī)制，為對(duì)AD的早期發(fā)現(xiàn)及干預(yù)，后期的治療提出理論指導(dǎo)。

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〔2011-04-12收稿 2011-07-20修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

R741-02

A

1005-9202(2012)17-3848-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.129

高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(200801411128);中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金(DUT10LK32);青年科學(xué)基金項(xiàng)目(31100612)

徐 麗(1974-)，女，副教授，主要從事神經(jīng)退行性疾病研究。

陳林麗(1986-)，女，碩士，主要從事Aβ相互作用蛋白方面的研究。