尼曼皮克病伴繼發(fā)性海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥3例報道

黃永富

（揚(yáng)州大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院＼南通瑞慈醫(yī)院檢驗科，江蘇南通226010）

尼曼皮克?。∟iemann－Pick disease，NPD）又稱鞘磷脂沉積病，是一種少見的先天性糖脂代謝異常性疾病[1－4]。尼曼皮克病伴海藍(lán)組織細(xì)胞增多癥（Niemann－Pick disease with secondary sea－blue histiocytosis，NPD／SBH）則更少 見。NPD是一組罕見的鞘磷脂沉積癥，發(fā)病率為0.5／10萬至1／10萬，為常染色體隱性遺傳（AR），多見于猶太人，多數(shù)起病于2～3歲，大多長不到成人，早期死亡，主要表現(xiàn)有肝脾大，血象改變，由間質(zhì)性肺病引起的呼吸功能不全及少數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其特點是全身單核巨噬細(xì)胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞[1－4]。尼曼皮克細(xì)胞（Niemann－Pick call，NPC）可浸潤骨髓、肝脾、胃腸道、肺、腦、淋巴結(jié)等器官。原發(fā)性海藍(lán)組織細(xì)胞增生癥（primary SBH，pSBH）系A(chǔ)R疾病。由于神經(jīng)鞘磷脂酶（sphigomyelinase，SM）活性降低或此酶系統(tǒng)代謝負(fù)荷過高，受累組織中神經(jīng)鞘磷脂和神經(jīng)糖脂積聚，經(jīng)組織化學(xué)染色呈海藍(lán)色顆粒而得名。有研究認(rèn)為，SBH可能是NPD的一種變異型[3]，為AR散發(fā)性疾病，在很多國家均有零星報道。其臨床特點為受累家庭多人發(fā)病。現(xiàn)將本院收治的3例NPD／SBH的臨床資料報道如下。

1 臨床資料

病例1：女，6歲，2歲時“發(fā)熱”，查肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一直升高，肝脾大，肝進(jìn)行性增大。曾到多個醫(yī)院就診，肝脾大原因未明。就診前6個月，經(jīng)常不明原因的反復(fù)腹痛。因嘔血、黑便急診入本院治療，2003年3月本院急診以“嘔血、肝脾大、左上腹包塊原因待查”收治入院。查體：面色晦暗，神志清晰，眼底無櫻桃紅斑（cherry erythema，CE），皮膚黏膜蒼白，無明顯黃染及淤點、淤斑。肝掌陽性，未見蜘蛛痣。肝肋下4 cm，脾肋下6 cm，墨菲征、肝區(qū)移動性濁音陰性。心肺正常。腹部平軟，但左上腹有一包塊，經(jīng)胃腸減壓，低位灌腸數(shù)日后消失，可能是梗阻腸管。實驗室檢查WBC 5.7×109／L，RBC 3.69×1012／L，HBG 78 g／L，PLT 159×109／L，ESR 23 mm／h；糞便OB試驗 陽 性；TBil 28.2μmol／L，Bu 26.5μmol／L，Bc 1.7 μmol／L，ALT 186 U／L，AST 162 U／L，ALP 456 U／L，TG 2.86 mmol／L，TCh 8.61 mmol／L；AFP 12 ng／mL；輔助T細(xì)胞亞群：CD3 68%，CD4 25%，CD8 35%，B細(xì)胞26%，NK細(xì) 胞16%，CD4／CD8 0.714，細(xì)胞免疫功能下降。腹部B超：肝脾大，肝臟回聲密集，欠均勻，肝內(nèi)有鈣化灶。胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎伴胃竇部潰瘍，鉗取潰瘍組織病理活檢為胃黏膜慢性炎伴成團(tuán)脂質(zhì)沉積細(xì)胞浸潤，可見數(shù)量較少的SBH細(xì)胞。心電圖：竇性心律。X線胸片：兩肺廣泛網(wǎng)狀及點線狀陰影。手X線檢查：手指骨小梁吸收，骨皮質(zhì)變薄，骨髓腔擴(kuò)大，手指骨骨質(zhì)疏松。肝穿刺活檢：肝細(xì)胞空泡變性，嗜酸性變性伴肝細(xì)胞小灶性壞死，匯管區(qū)慢性炎癥細(xì)胞浸潤，輕度肝纖維化（S2），未見成團(tuán)組織細(xì)胞。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒、紅之比為2.2／1，粒系、紅系均增生，比例及形態(tài)無明顯異常。全片巨核細(xì)胞75個／1.5 cm×3.0 cm，以顆粒型和產(chǎn)板型為主，血小板成簇分布。全片NPC細(xì)胞146個，SBH細(xì)胞42個／1.5 cm×3.0 cm。NPC細(xì)胞：糖原PAS（＋），蘇丹黑B（SBB）（－）；SBH細(xì)胞：PAS（＋），SBB（＋），α－NAE（＋＋），ALP（＋）。診斷B型NPD／SBH，肺部、胃腸、肝脾浸潤可能。給予對癥治療和支持治療，病情穩(wěn)定。

病例2：男，17歲，自幼發(fā)現(xiàn)不明原因脾大，多處就醫(yī)未明病因。2003年9月出現(xiàn)逐漸加重的腹脹不適。查體：T 36.5℃，P 74次／分，R 18次／分，心率：74次／分，BP 120／70 mm Hg。神志清，精神可，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。脾臟切片病理檢查顯示：脾臟脂質(zhì)沉積性疾病。心電圖：竇性心率。實驗室檢查：（1）血常規(guī)，WBC 6.04×109／L，RBC 5.94×109／L，HBG 167 g／L，HCT 47.1%，PLT 110×109／L，ESR 30 mm／h。（2）凝血功能，凝血酶原時間12.30 s，PT－INR 1.02，活化部分凝血活酶時間45.9 s，纖維蛋白原1.92 g／L，凝血酶時間17.2 s。（3）PCR－串連質(zhì)譜分析，有B－ASM基因突變。（4）外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)，WBC計數(shù)分類正常，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞內(nèi)可見空泡；成熟紅細(xì)胞大小形態(tài)正常；血小板形態(tài)數(shù)目正常。（5）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，骨髓增生活躍，粒、紅比例稍低，G／E＝1.09。粒系占43.0%，各階段比例基本正常。紅系增生明顯活躍，占34.5%，中、晚幼紅細(xì)胞比例偏高（分別為15.5%和17.0%）。巨核系增生正常，全片31／1.5 cm×2.0 cm，以產(chǎn)板型巨核細(xì)胞為主。易見NPC細(xì)胞，135個／全片左右?？梢姷叫螒B(tài)欠典型的SBH細(xì)胞，25個／全片。（6）骨髓細(xì)胞組織化學(xué)，NPC細(xì)胞的酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）染色弱陽性；PAS染色空泡壁弱陽性；SBB及油紅O染色陽性。海藍(lán)細(xì)胞SBB、油紅O染色、PAS反應(yīng)及ACP染色均陽性。（7）透射電鏡下NPC的超微結(jié)構(gòu)顯示胞漿含許多顆粒狀脂質(zhì)包涵體，0.5～5 μm，呈板層狀，有助于本病的診斷。診斷：B型NPD／SBH。給予口服抗氧化劑如維生素C、E、丁羥基二苯乙烯治療，病情穩(wěn)定。

病例3：女，10歲，就診前5年以來出現(xiàn)智力落后，說話緩慢，言語不清。就診前1年，患兒走路不穩(wěn)，活動后易感疲勞，無頭痛、嘔吐及抽搐，無復(fù)視及視物不清。父母非近親婚配。患兒外祖母曾患精神分裂癥，68歲時自殺死亡。祖父曾因貧血、血小板減少及脾大而行脾切除術(shù)，但診斷不明。2個姑奶奶均智力低下，走路不穩(wěn)；其叔叔平素說話緩慢，但智力正常。上述4人均健在。體檢：問答切題，言語緩慢，構(gòu)音不清，走路不穩(wěn)，呈輕度慌張步態(tài)。雙眼球內(nèi)收、外展均正常，上下視活動受限，雙眼有水平眼震。肝脾肋下3 cm。四肢肌力正常，肌張力略高。雙膝腱反射較亢進(jìn)。雙側(cè)巴賓斯基征陰性，踝陣攣陽性。指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替動作欠協(xié)調(diào)。皮膚黏膜蒼白、輕度黃染但無淤點。實驗室檢查：WBC 4.89×109／L、RBC 3.79×1012／L、HBG 69 g／L、PLT 112×109／L、ESR 48 mm／h，血脂4項及銅藍(lán)蛋白正常。眼底正常，KF環(huán)陰性。TBil 48.2μmol／L，Bu 42.5μmol／L，Bc 5.7μmol／L，AST 82 U／L，ALT 68 U／L，A／G比值為1.68。血乳酸、丙酮酸耐量試驗異常。腦脊液蛋白0.469 g／L，細(xì)胞數(shù)、糖及氯化物正常，麻疹及風(fēng)疹病毒抗體陰性，IgG指數(shù)0.81（正常值＜0.70），未見寡克隆區(qū)帶。腦電圖、肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見異常。腹部B超示肝臟腫大，回聲粗，膽囊壁毛糙，脾臟增大增厚，邊緣鈍，切跡明顯，實質(zhì)回聲均勻，脾靜脈不擴(kuò)張。應(yīng)用C－WISC測言語、操作和全量表智商分別為58、45、44分。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒系、巨核系增生正常，紅系增生明顯活躍，粒、紅比之1.18∶1，片尾見大量NPC細(xì)胞和少量SBH細(xì)胞，未見其他異常細(xì)胞。肌肉病理學(xué)（光鏡、電鏡、組織學(xué)及酶組織化學(xué)）檢查結(jié)果正常。染色體核型為46，XY?；純鹤娓负?個姑奶奶的骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均未見NPC和SBH細(xì)胞。該患者診斷為C型NPD／SBH。給予抗氧化劑二甲基亞砜和神經(jīng)營養(yǎng)藥物治療，療效不明顯，3年后死亡。

2 討 論

繼發(fā)性SBH常繼發(fā)于特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性粒細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性肉芽腫病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、高脂蛋白血病、Gaucher病、NPD、地中海貧血、鐮刀形貧血、真性紅細(xì)胞增多癥、脂蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性淋巴瘤、肝硬化、甲亢、脾亢、WBC減少癥、高嗜酸細(xì)胞綜合征、過敏性紫癜、化膿性脊柱炎、巨幼紅細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，以及接受鎮(zhèn)定劑、抗風(fēng)濕、抗白血病和Anorexic等藥物治療后，患者骨髓中也都出現(xiàn)SBH細(xì)胞。本研究3例患者中例3有明顯的家族史。由于SM缺乏致神經(jīng)鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調(diào)，引起類脂質(zhì)在體內(nèi)過多沉積，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，出現(xiàn)肝、脾大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變。神經(jīng)鞘磷脂是由N－?；醢贝寂c1個分子的磷酸膽堿在C1部位連接而成。神經(jīng)鞘磷脂來源于各種細(xì)胞膜和紅細(xì)胞基質(zhì)等，在細(xì)胞代謝衰老過程中被巨噬細(xì)胞吞噬后，經(jīng)SM將其水解成N－酰基鞘氨醇和磷酸膽堿，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下[2－4]。成人發(fā)病，智力正常，可見不同程度肝、脾大，眼底有CE，但無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可長期生存。

NPD的并發(fā)癥有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，慢性肺疾病，肺源性心臟病，驚厥，生長發(fā)育遲緩，可導(dǎo)致肝硬化，肝功能衰竭，發(fā)生門靜脈高壓及腹水，發(fā)展為脾功能亢進(jìn)，全血細(xì)胞減少，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，張力障礙及癡呆，伴有反復(fù)肺部感染，青春期可發(fā)生精神障礙[3－5]。

NPD的診斷依據(jù)主要有肝、脾大，有或無神經(jīng)系統(tǒng)損害或眼底CE，外周血淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)有空泡，BM可找到泡沫細(xì)胞，X線肺部呈粟粒樣或網(wǎng)狀浸潤，SM活性降低，尿神經(jīng)鞘磷脂排泄量增加及肝、脾或淋巴結(jié)活檢泡沫細(xì)胞浸潤。但需與Gaucher病嬰兒型、Wolman病、Landing病、Hurler病、組織細(xì)胞X病、Wilson病、Baten病、Tay－Sachs病、脫髓鞘疾病、線粒體腦肌病及神經(jīng)系統(tǒng)慢性病毒感染等相鑒別[1－5]。

本病應(yīng)預(yù)后不良，本文3例患者中例1、2隨訪7年仍然存活，例3明確診斷后3年死亡。

本病避免近親婚配，做好遺傳性疾病的咨詢工作。測定皮膚成纖維細(xì)胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養(yǎng)羊水細(xì)胞酶活性檢測可供做A、B型的產(chǎn)前診斷。

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